基于NMR的代謝組學(xué)研究助力新冠肺炎重癥早發(fā)現(xiàn)

雖然造成新冠肺炎（COVID-19）的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要是呼吸道病毒，但這種疾病會累及全身的器官。除了肺部損傷和呼吸困難外，新冠肺炎患者還表現(xiàn)出神經(jīng)、腎、肝和血管受損的癥狀。

研究表明，新冠肺炎患者具有與健康對照者不同的、提示代謝紊亂和血脂異常的代謝譜，且它們也與疾病的嚴(yán)重度相關(guān)聯(lián)。這提升了利用代謝組學(xué)來識別具有最高重癥風(fēng)險的新冠肺炎患者的可能性。然而，大多數(shù)此類研究只是將新冠肺炎患者與健康對照者進(jìn)行比較，導(dǎo)致無法確定這種關(guān)聯(lián)是新冠肺炎特有的，還是只是提示危重疾病的普適性標(biāo)志。

來自德國呂貝克大學(xué)的研究人員，通過將接受重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療的新冠肺炎患者，與在同一ICU進(jìn)行心源性休克治療的患者進(jìn)行比較，研究了代謝譜的特異性。

近乎完美的區(qū)分
 
研究人員分析了5名接受ICU治療的新冠肺炎患者、11名新冠病毒檢測陰性的心源性休克患者，以及58名健康對照者的代謝和脂蛋白譜。他們在布魯克Avance IVDr平臺*（配備TXI探頭的布魯克核磁共振代謝分析系統(tǒng)）上總共分析了276份血清樣品。初步的非靶向NMR代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)研究表明，新冠肺炎患者與健康對照者及心源性休克患者之間都存在差異。通過針對性分析，研究人員能夠量化來自NMR譜圖的代謝物和脂蛋白，并識別引起最大差異的代謝物類別。這些分析實現(xiàn)了對新冠肺炎患者與健康對照者及心源性休克患者近乎完美的區(qū)分。
 
為了進(jìn)一步研究新冠肺炎的代謝影響，研究人員對代謝物和脂蛋白進(jìn)行了比對分析。結(jié)果顯示，有許多與能量狀態(tài)紊亂、肝損傷和血脂異常相關(guān)的一致變化。
 
與其他重癥患者截然不同的代謝譜
 
被識別出的一些關(guān)鍵特征包括低谷氨酰胺/谷氨酸比值，這是由分解代謝疾病狀態(tài)下谷氨酰胺消耗增加所導(dǎo)致的。這一重癥感染的典型指標(biāo)與新冠肺炎有關(guān)聯(lián)，但與心源性休克無關(guān)聯(lián)。
 
苯丙氨酸是新冠肺炎患者出現(xiàn)上升的另一特征參數(shù)。該氨基酸通常在肝臟中代謝，其水平上升提示肝功能受損。
 
一些標(biāo)志物提示能量代謝嚴(yán)重紊亂和代謝抑制，包括葡萄糖水平升高，以及組氨酸、蛋氨酸和乳酸水平降低。但是，這些變化只是新冠肺炎患者相比健康對照者所存在的差異，而與心源性休克患者相比沒有這些差異，這表明它們可能不是新冠肺炎所特有的，而是提示危重患者能量狀態(tài)紊亂的普適性指標(biāo)。
 
根據(jù)之前的研究，研究人員還發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者的脂蛋白譜嚴(yán)重紊亂，提示心血管疾病風(fēng)險上升。該脂蛋白譜中很大一部分都與心源性休克患者不同。尤其要提到的是，新冠肺炎患者的極低密度脂蛋白（VLDL）、小顆粒VLDL組分及中密度脂蛋白水平上升——它們相比更大的低密度脂蛋白顆粒更易導(dǎo)致動脈粥樣化；因此是引起心血管疾病和心臟損傷的風(fēng)險因素。此外，新冠肺炎患者的甘油三酯水平相比健康對照者和心源性休克患者都有上升。
 
驚人的關(guān)聯(lián)
 
該研究還研究了無癥狀感染或輕癥之后持續(xù)發(fā)生的代謝變化。為此，研究人員分析了來自18個具有新冠病毒抗體的人的34份血清樣本，并與來自相同年齡和性別的、不具有新冠病毒抗體的對照者的樣本進(jìn)行了比較。兩組患者在采血前的急性冠狀病毒感染檢測均為陰性。
 
主成分分析（PCA）顯示，兩組之間的代謝譜和脂蛋白譜無顯著差異，區(qū)分度很低，說明總體血清譜無顯著差異。研究人員表示，這意味著新冠肺炎感染康復(fù)之后代謝譜回歸正常。
 
然而，在來自曾經(jīng)的輕癥感染者的樣本中，發(fā)現(xiàn)了抗體滴度和代謝健康標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)。例如，抗體滴度與心血管風(fēng)險標(biāo)志物（包括小顆粒LDL-6、膽固醇和磷脂）呈負(fù)相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)抗體滴度與作為代謝健康標(biāo)志物的甘氨酸呈正相關(guān)。研究人員指出，他們無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中確定因果關(guān)系，但擁有健康的代謝狀態(tài)的個體可能更有可能對病毒產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，使得感染后的抗體滴度更高。
 
總之，研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)表明新冠肺炎重癥患者的代謝高度紊亂，包括分解代謝狀態(tài)、肝損傷和嚴(yán)重血脂異常等。這一信息表明，基于NMR的代謝組學(xué)研究可被進(jìn)一步用于患者的識別和分層，以幫助預(yù)測新冠肺炎的嚴(yán)重度。
 
*布魯克核磁共振波譜儀僅供研究人員使用，不能用于臨床診斷。
 
 
參考資料
Schmelter F, Foeh B, Mallagaray A et al. (2021) Metabolic markers distinguish COVID-19 from other intensive care patients and show potential to stratify for disease risk. medRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.13.21249645.