J Immunother Cancer（IF 12.469）：Olink揭秘藥物療效及其影響機(jī)制

免疫抑制通路阻斷是癌癥治療的重要策略，使用抗體阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原CTLA-4和PD-L1，可以觀察到很好的臨床反應(yīng)。盡管這些藥物具有抗腫瘤活性，但在腫瘤微環(huán)境（TME）中存在多種機(jī)制，這也提示聯(lián)合治療可以提高治療效果。
 

已知Janus相關(guān)激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)者和轉(zhuǎn)錄激活者（STAT）信號(hào)通過增加免疫抑制性和促進(jìn)腫瘤的骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的數(shù)量來減少抗腫瘤反應(yīng)。在小鼠胰腺PAN02導(dǎo)管腺癌的臨床前研究中，JAK1抑制劑伊塔替尼抑制了腫瘤生長，增加了CD4+和CD8+效應(yīng)細(xì)胞的總體數(shù)量和活性，同時(shí)免疫抑制細(xì)胞也隨之減少，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、TAMs和MDSCs。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，抑制JAK導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的減少。
 

吲哚胺-2,3-二氧酶1（IDO1）通過催化色氨酸分解為犬尿氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞激活和效應(yīng)功能受阻，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，并將幼稚T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為叉頭盒蛋白3（FoxP3）+Tregs，從而引起免疫抑制。
 

磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）在促進(jìn)B細(xì)胞惡性腫瘤的生長中起作用，已被報(bào)道參與實(shí)體瘤進(jìn)展。
 

近期 J Immunother Cancer 雜志（IF 12.469）上刊登了一篇題為“Exploring the safety, effect on the tumor microenvironment, and efficacy of itacitinib in combination with epacadostat or parsaclisib in advanced solid tumors: a phase I study”的文章，該文章利用olink蛋白組學(xué)等評(píng)估了伊塔替尼（JAK1 抑制劑）與epacadostat（IDO1 抑制劑）或parsaclisib（PI3Kδ 抑制劑）聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性和療效，以及對(duì)TME的影響機(jī)制。作者通過配對(duì)活檢和血漿蛋白組分析，評(píng)估了對(duì)TME的藥效作用以及與治療響應(yīng)的潛在聯(lián)系。

 方案設(shè)計(jì)
 

這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、平行評(píng)估的I期平臺(tái)研究在美國的10個(gè)中心進(jìn)行。該研究被設(shè)計(jì)成三部分（第1a部分：伊塔替尼加epacadostat或parsaclisib的劑量升級(jí)；第1b部分：伊塔替尼加epacadostat或parsaclisib的劑量擴(kuò)展；第2部分：伊塔替尼加parsaclisib或parsaclisib的單藥治療）。
 

 研究終點(diǎn)和評(píng)估
 

主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，通過監(jiān)測(cè)不良事件（AEs）的頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度來評(píng)估。

次要研究終點(diǎn)包括根據(jù)固體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版通過放射學(xué)評(píng)估確定的客觀反應(yīng)率（ORR）、根據(jù)RECIST 1.1版由研究者確定的無進(jìn)展生存期（PFS）和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）以及反應(yīng)者的百分比。

探索性終點(diǎn)為檢測(cè)血漿蛋白的變化，使用Olink PEA多重試劑盒，對(duì)配對(duì)基線和治療中樣本進(jìn)行了蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的鑒定和定量。

 血漿蛋白組學(xué)分析
 

通過蛋白質(zhì)組分析（1,100個(gè)血漿靶標(biāo)）評(píng)估了免疫和非免疫血漿蛋白的豐度。伊塔替尼加epacadostat的治療導(dǎo)致六個(gè)主要參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的血漿蛋白的輕微變化，這表明JAK1的抑制可能對(duì)免疫反應(yīng)有負(fù)面影響。參與免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)在治療后被下調(diào)，包括天然細(xì)胞毒性觸發(fā)受體1（NCR1或CD335），白細(xì)胞介素2受體α鏈（IL2-RA或CD25）和腫瘤壞死因子配體超家族（TNFSF）成員13B（B細(xì)胞激活因子 BAFF）。