丘腦室旁核前部興奮性神經(jīng)元在高脂飲食誘發(fā)的強(qiáng)迫性攝食行為詳解

饑餓是驅(qū)動攝食的主要動機(jī)，但在特定環(huán)境背景下高獎賞價值的食物也能夠驅(qū)動攝食行為。盡管在野外自然環(huán)境中獲取存在風(fēng)險，動物需要權(quán)衡利弊，決定冒險進(jìn)食或逃離陌生的環(huán)境，但高熱量食物可能存在強(qiáng)迫性進(jìn)食行為。嚙齒類動物研究表明過多攝取高脂食物可誘發(fā)強(qiáng)迫性進(jìn)食行為。

丘腦室旁核前側(cè)部分（aPVT）負(fù)責(zé)決策、動機(jī)、攝食等多個行為，并能夠整合上、下游信息預(yù)測獎賞和厭惡行為。激活該區(qū)域興奮性神經(jīng)元抑制進(jìn)食，激活抑制性神經(jīng)元促進(jìn)攝食行為。

2022年8月1日浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院周煜東/沈逸團(tuán)隊揭示了高脂飲食可引起丘腦室旁核前部小膠質(zhì)細(xì)胞異常增殖，并激活該區(qū)域興奮性神經(jīng)元，誘發(fā)強(qiáng)迫性進(jìn)食行為。

2018年該團(tuán)隊在Frontiers in Molecular Neuroscience雜志發(fā)表文章Anterior Paraventricular Thalamus to Nucleus Accumbens Projection Is Involved in Feeding Behavior in a Novel Environment 揭示了丘腦室旁核谷氨酸能神經(jīng)元投射到伏隔核的環(huán)路調(diào)控新奇抑制進(jìn)食行為，激活該環(huán)路后促進(jìn)小鼠在新奇環(huán)境中的攝食行為。

1. aPVT區(qū)域興奮性神經(jīng)元介導(dǎo)強(qiáng)迫進(jìn)食

研究人員訓(xùn)練小鼠在壓桿后獲得10%蔗糖溶液的獎賞，隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加，小鼠壓桿次數(shù)也會增多。隨后改變這一獲取獎賞的環(huán)境，在小鼠壓桿的時候存在50%概率出現(xiàn)燈光線索關(guān)聯(lián)的足底電擊，增加了獲得糖水獎賞的風(fēng)險性。
這種可能遭遇足底電擊的風(fēng)險顯著降低了正常飲食小鼠的壓桿實驗，但高脂飲食小鼠似乎并沒有被這種潛在風(fēng)險嚇退，依然保持原有水平的壓桿，這就說明高脂飲食小鼠存在強(qiáng)迫性攝取蔗糖的行為。

免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，高脂飲食小鼠aPVT區(qū)域激活的神經(jīng)元明顯增多，并且大多數(shù)為興奮性神經(jīng)元，丘腦室旁核后側(cè)部分并沒有這種差異。

光纖鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠在單獨(dú)壓桿或足底電擊過程中并不會引起aPVT區(qū)域興奮性神經(jīng)元活性變化，但在冒著可能被電擊的燈光線索下進(jìn)行壓桿過程中高脂飲食小鼠aPVT區(qū)域興奮性神經(jīng)元活性明顯增加。

進(jìn)一步的光遺傳學(xué)技術(shù)激活aPVT區(qū)域興奮性神經(jīng)元后可進(jìn)一步促進(jìn)小鼠冒著電擊風(fēng)險進(jìn)行壓桿實驗，獲得糖水溶液。慢性抑制該類型神經(jīng)元后則會減弱上述小鼠的強(qiáng)迫性攝取糖水的行為。

圖1：高脂飲食小鼠aPVT區(qū)域興奮性神經(jīng)元大量激活
 

2.小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)介導(dǎo)

高脂飲食誘發(fā)的強(qiáng)迫性進(jìn)食

已有研究表明高脂飲食誘導(dǎo)的下丘腦炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞激活同時發(fā)生，其特征是小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)快速發(fā)生變化。

高脂飲食小鼠aPVT區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，并與激活的興奮性神經(jīng)元進(jìn)行密切接觸。通過集落刺激因子1受體拮抗劑PLX3397清除大腦小膠質(zhì)細(xì)胞或特異性敲除aPVT區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞后均能明顯阻斷小鼠的強(qiáng)迫性攝取糖水的行為。

圖2：高脂飲食促進(jìn)aPVT區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞異常增殖

總結(jié)

本文揭示了丘腦室旁核前部興奮性神經(jīng)元在高脂飲食誘發(fā)的強(qiáng)迫性進(jìn)食行為中發(fā)揮重要作用。HFD誘導(dǎo)的丘腦室旁核適應(yīng)性反應(yīng)在進(jìn)化上在食物短缺的生存非常重要，但在食物過剩的情況下可能會被“劫持”，引起肥胖。

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