Gyrolab高通量宿主細(xì)胞蛋白分析系統(tǒng)在支持下游工藝開發(fā)的應(yīng)用
近日，法國(guó)賽諾菲生物工藝分析部門科學(xué)家Suzana Petrovic，Yann Fromentin，Hervé Dubois等在BioProcess International期刊上發(fā)表了題為“Host-Cell Protein Analysis to Support Downstream Process Development”的文章[1]，介紹了該部門將Gyrolab免疫分析工作站與自動(dòng)液體處理系統(tǒng)相結(jié)合，建立了全自動(dòng)化的高通量宿主蛋白分析平臺(tái)的應(yīng)用。本文節(jié)選自該文章。
宿主細(xì)胞蛋白(Host Cell Protein, HCP)是生物制品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的關(guān)鍵工藝相關(guān)雜質(zhì)之一，雖然含量很低，但可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良免疫反應(yīng)或?qū)е庐a(chǎn)品蛋白的降解等，例如在Lebrikizumab的臨床試驗(yàn)中曾報(bào)道了患者對(duì)Phospholipase B-like 2（PLBL2）雜質(zhì)蛋白的免疫反應(yīng)，從而不得不在后期改變工藝[2]；MCP-1 HCP也曾在幾個(gè)項(xiàng)目中被檢測(cè)到 [3]，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致一項(xiàng)臨床試驗(yàn)暫停。另外，有研究發(fā)現(xiàn)Cathepsin D和L可以誘發(fā)終產(chǎn)品蛋白的降解[4,5]。因此，在下游工藝（DSP）開發(fā)中，需要通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）優(yōu)化每個(gè)純化工藝步驟以盡可能清除HCP殘留，并建立合適的HCP檢測(cè)方法來監(jiān)控生物制品的質(zhì)量。
ELISA是HCP檢測(cè)的黃金標(biāo)準(zhǔn)方法，但是基于微孔板的傳統(tǒng)ELISA具有以下局限：① 多個(gè)孵育和洗滌步驟，需要大量的動(dòng)手操作和分析時(shí)間，樣品檢測(cè)通量非常有限；② 動(dòng)態(tài)范圍很窄（±100 ng/mL），在DSP研究期間需要進(jìn)行大量的重復(fù)檢測(cè)。這使得ELISA不能作為一種有效的分析支持來滿足DSP開發(fā)團(tuán)隊(duì)日益增長(zhǎng)的通量要求，因此該技術(shù)的自動(dòng)化是極為必要的。
Gyrolab工作站是基于微流控技術(shù)的免疫分析平臺(tái)，將微孔板內(nèi)的免疫反應(yīng)體系微縮到納升級(jí)的CD微結(jié)構(gòu)中。每片CD被分成96個(gè)微結(jié)構(gòu)，每個(gè)微結(jié)構(gòu)中有包被鏈霉親和素的親和微珠，通過生物素標(biāo)記的捕獲試劑和熒光標(biāo)記的檢測(cè)試劑來進(jìn)行“夾心法”檢測(cè)。Gyrolab的優(yōu)勢(shì)包括樣品和試劑體積要求低，更低的基質(zhì)效應(yīng)，更寬的動(dòng)態(tài)范圍（±10,000 ng/mL）以及快速獲得結(jié)果等，因此被廣泛用于監(jiān)管環(huán)境下臨床前和臨床研究中的PK/PD/TK等[6,7,8]。由于其高通量的巨大潛力，賽諾菲研究團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于DSP生物分析中，將Bravo自動(dòng)液體處理平臺(tái)（安捷倫科技）與Gyrolab免疫分析工作站結(jié)合起來建立了全自動(dòng)化高通量分析平臺(tái)，以有效應(yīng)對(duì)生物制品DSP開發(fā)中HCP檢測(cè)的挑戰(zhàn)。下文將說明這一平臺(tái)與ELISA標(biāo)準(zhǔn)方法的可比性，并通過比較賽諾菲三個(gè)生物制品研發(fā)基地的結(jié)果以展示該平臺(tái)在實(shí)際應(yīng)用中的性能。
材料和方法
案例1-10：所有案例中的樣品均為賽諾菲內(nèi)部產(chǎn)品，是由CHO細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)的單克隆抗體和片段。
ELISA檢測(cè)：Cygnus Technologies 公司Cygnus F550 CHO-HCP ELISA試劑盒，BioTek ELx50洗板機(jī)，Molecular Devices M5e分光光度計(jì)（450nm），由Softmax Pro 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。該ELISA方法作為本研究的參考方法。
Gyrolab檢測(cè)：Gyrolab xP免疫分析工作站，Bioaffy 1000 High Capacity CD，Gyrolab CHO-HCP #1 試劑盒，Gyrolab CHO-HCP 3G試劑盒，由Gyrolab Evaluator軟件控制和處理數(shù)據(jù)。
樣品稀釋：由安捷倫科技Bravo自動(dòng)液體處理系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)行，V-Work軟件（12.3.0版）用于控制和編程。
檢測(cè)方法開發(fā)與驗(yàn)證
Gyrolab CHO-HCP試劑盒是“交鑰匙”即用型試劑盒，使用標(biāo)記的山羊抗CHO-HCP多克隆抗體作為捕獲和檢測(cè)試劑，以夾心法形式進(jìn)行檢測(cè)。該抗體試劑與ELISA方法中所使用的試劑為同一供應(yīng)商的相同試劑。在Bioaffy HC CD上進(jìn)行的檢測(cè)結(jié)果表明，該方法定量限LoQ為3.2 ng/mL，且在多次評(píng)估實(shí)驗(yàn)中一直保持一致。因此該方法對(duì)低HCP含量的樣品檢測(cè)具有足夠的靈敏度和穩(wěn)健性，并與ELISA參考結(jié)果（LoQ 約3 ng/mL）有很好的相關(guān)性（Figure 1）。
接下來，對(duì)Gyrolab CHO-HCP檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以確保該方法適用于預(yù)期用途。驗(yàn)證方案采用與ELISA相同的方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)�；谝呀⒌漠a(chǎn)品/工藝知識(shí)和樣品的可用性，在模型適用性（suitability）、專屬性（specificity）、準(zhǔn)確性（accuracy）、稀釋線性度（linearity）、定量限（LoQ）、檢測(cè)限（LoD）、重復(fù)性（intra-assay precision）和中間精密度（inter-assay precision）等方面對(duì)Gyrolab檢測(cè)方法進(jìn)行了驗(yàn)證。如表1所示，驗(yàn)證方案中規(guī)定的所有驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)均被滿足。
Gyrolab檢測(cè)結(jié)果與ELISA比較
在六個(gè)項(xiàng)目（case 2 -7）中對(duì)Gyrolab高通量HCP檢測(cè)方法和ELISA方法進(jìn)行了平行比較，這六個(gè)項(xiàng)目代表了賽諾菲集團(tuán)內(nèi)開發(fā)的藥物分子的多樣性，包括抗體、片段和多特異性抗體。結(jié)果顯示，Gyrolab兩種CHO-HCP試劑盒和經(jīng)典ELISA方法的結(jié)果在總HCP蛋白定量和清除率上均有很好的相關(guān)性（Figure2），說明Gyrolab技術(shù)能夠在藥物早期DSP開發(fā)過程中提供高通量支持，以減少人工操作時(shí)間、成本和重復(fù)測(cè)試需要，大幅提升分析周轉(zhuǎn)效率。
Cross-site評(píng)估
對(duì)Gyrolab檢測(cè)方法在三個(gè)不同基地之間的穩(wěn)健性進(jìn)行了評(píng)估，三個(gè)基地使用同樣的樣品和程序進(jìn)行分析，樣品中HCP含量為ng/mL級(jí)�？绲攸c(diǎn)研究的結(jié)果如Figure 4所示，Gyrolab方法在賽諾菲全球不同基地之間多個(gè)項(xiàng)目中的檢測(cè)數(shù)據(jù)具有高度可比性，并且方法非常靈敏，能夠檢測(cè)到后續(xù)工藝步驟之間微小的變化，因此可將Gyrolab技術(shù)作為統(tǒng)一的分析平臺(tái)以支持賽諾菲全球所有生物制劑開發(fā)基地的工藝開發(fā)。
自動(dòng)化高通量HCP分析平臺(tái)
上面的對(duì)比研究證明了Gyrolab技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，其具有出色的動(dòng)態(tài)范圍、線性度、重復(fù)性和精密度，并與ELISA黃金標(biāo)準(zhǔn)方法呈現(xiàn)出良好的可比性。此外， Gyrolab平臺(tái)一次可以運(yùn)行5片CD，獲得480個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，這樣的高通量允許一個(gè)樣品在幾個(gè)稀釋度下運(yùn)行，以測(cè)試線性度、回收率和基質(zhì)效應(yīng)等。
高通量的分析模式對(duì)樣品制備工作的要求很高，譬如一個(gè)DSP DoE有60個(gè)待測(cè)樣品，需要360個(gè)不同的稀釋（每個(gè)樣品在三個(gè)稀釋度下進(jìn)行摻入實(shí)驗(yàn)）。為了解決樣品制備瓶頸，采用安捷倫科技公司的Bravo自動(dòng)化液體處理平臺(tái)來處理大量的樣品，如Figure 6所示。
Gyrolab免疫分析工作站與Bravo自動(dòng)液體處理平臺(tái)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了完全自動(dòng)化的高通量分析，該流程能夠在短短一天半的時(shí)間內(nèi)完成所有檢測(cè)并獲得結(jié)果：第一天，設(shè)置好設(shè)備，使用Bravo自動(dòng)準(zhǔn)備和稀釋樣品，接下來Gyrolab運(yùn)行過夜；第二天早上，Gyrolab 即可獲得數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。
這種自動(dòng)化的高通量分析方法能夠?yàn)镈SP開發(fā)實(shí)驗(yàn)室提供有效的支持：① 快速的分析周轉(zhuǎn)效率（1天內(nèi)即可獲得結(jié)果）；②出色的檢測(cè)通量（每次運(yùn)行多達(dá)90個(gè)樣品，包括兩個(gè)稀釋度和摻入）；③數(shù)據(jù)質(zhì)量可靠，結(jié)果可重復(fù)性高。總體上，這種方法提高了生物分析部門的效率，大大減少了手工操作時(shí)間，根除了因稀釋錯(cuò)誤或人為操作誤差導(dǎo)致的重測(cè)要求，并大幅提高了分析結(jié)果的產(chǎn)量、質(zhì)量和可重復(fù)性。
參考文獻(xiàn)
[1]. Petrovic S, et.al. Host-Cell Protein Analysis to Support Downstream Process Development: A High-Throughput Platform with Automated Sample Preparation. BioProcess International. November-December 2019, 17(11-12)
[2]. Fischer SK, et al. Specific Immune Response to Phospholipase B-Like 2 Protein, a Host Cell Impurity in Lebrikizumab Clinical Material. AAPS J. 19(1) 2017: 254–263; doi:10.1208/s12248-016-9998-7.
[3]. Vanderlaan M, et al. Experience with Host Cell Protein Impurities in Biopharmaceuticals. Biotechnol. Prog. 34(4) 2018: 828-837;doi:10.1002/btpr.2640.
[4]. Bee JS, et al. Trace Levels of the CHO Host Cell Protease Cathepsin D Caused Particle Formation in a Monoclonal Antibody Product. Biotechnol. Prog. 31(5) 2015: 1360– 1369; doi:10.1002/btpr.2150.
[5]. Luo H, et al. Cathepsin L Causes Proteolytic Cleavage of CHO Expressed Proteins During Processing and Storage: Identification, Characterization, and Mitigation. Biotechnol. Prog. 35(1) 2018: e2732; doi:10.1002/btpr.2732.
[6]. Liu R, et al. Accelerating Regulated Bioanalysis for Biotherapeutics: Case Examples Using a Microfluidic Ligand Binding Assay Platform. AAPS J. 19(1) 2017; 82–91; doi:10.1208/s12248-016-0006-z.
[7]. Noguchi Y, et al. Pharmacokinetics of an Intracerebroventricularly Administered Antibody in Rats. MAbs 9(7) 2017: 1210– 1215;doi:10.1080/19420862.2017.1345834.
[8]. Jordan G, et al. Platform Switching from ELISA to Gyrolab™: A Novel Generic Reagent Omits the Need to Change Critical Reagents. Bioanalysis 8(8) 2016: 807–814; doi:10.4155/bio-2015-0011.
宿主細(xì)胞蛋白(Host Cell Protein, HCP)是生物制品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的關(guān)鍵工藝相關(guān)雜質(zhì)之一，雖然含量很低，但可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良免疫反應(yīng)或?qū)е庐a(chǎn)品蛋白的降解等，例如在Lebrikizumab的臨床試驗(yàn)中曾報(bào)道了患者對(duì)Phospholipase B-like 2（PLBL2）雜質(zhì)蛋白的免疫反應(yīng)，從而不得不在后期改變工藝[2]；MCP-1 HCP也曾在幾個(gè)項(xiàng)目中被檢測(cè)到 [3]，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致一項(xiàng)臨床試驗(yàn)暫停。另外，有研究發(fā)現(xiàn)Cathepsin D和L可以誘發(fā)終產(chǎn)品蛋白的降解[4,5]。因此，在下游工藝（DSP）開發(fā)中，需要通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）優(yōu)化每個(gè)純化工藝步驟以盡可能清除HCP殘留，并建立合適的HCP檢測(cè)方法來監(jiān)控生物制品的質(zhì)量。
ELISA是HCP檢測(cè)的黃金標(biāo)準(zhǔn)方法，但是基于微孔板的傳統(tǒng)ELISA具有以下局限：① 多個(gè)孵育和洗滌步驟，需要大量的動(dòng)手操作和分析時(shí)間，樣品檢測(cè)通量非常有限；② 動(dòng)態(tài)范圍很窄（±100 ng/mL），在DSP研究期間需要進(jìn)行大量的重復(fù)檢測(cè)。這使得ELISA不能作為一種有效的分析支持來滿足DSP開發(fā)團(tuán)隊(duì)日益增長(zhǎng)的通量要求，因此該技術(shù)的自動(dòng)化是極為必要的。
Gyrolab工作站是基于微流控技術(shù)的免疫分析平臺(tái)，將微孔板內(nèi)的免疫反應(yīng)體系微縮到納升級(jí)的CD微結(jié)構(gòu)中。每片CD被分成96個(gè)微結(jié)構(gòu)，每個(gè)微結(jié)構(gòu)中有包被鏈霉親和素的親和微珠，通過生物素標(biāo)記的捕獲試劑和熒光標(biāo)記的檢測(cè)試劑來進(jìn)行“夾心法”檢測(cè)。Gyrolab的優(yōu)勢(shì)包括樣品和試劑體積要求低，更低的基質(zhì)效應(yīng)，更寬的動(dòng)態(tài)范圍（±10,000 ng/mL）以及快速獲得結(jié)果等，因此被廣泛用于監(jiān)管環(huán)境下臨床前和臨床研究中的PK/PD/TK等[6,7,8]。由于其高通量的巨大潛力，賽諾菲研究團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于DSP生物分析中，將Bravo自動(dòng)液體處理平臺(tái)（安捷倫科技）與Gyrolab免疫分析工作站結(jié)合起來建立了全自動(dòng)化高通量分析平臺(tái)，以有效應(yīng)對(duì)生物制品DSP開發(fā)中HCP檢測(cè)的挑戰(zhàn)。下文將說明這一平臺(tái)與ELISA標(biāo)準(zhǔn)方法的可比性，并通過比較賽諾菲三個(gè)生物制品研發(fā)基地的結(jié)果以展示該平臺(tái)在實(shí)際應(yīng)用中的性能。
材料和方法
案例1-10：所有案例中的樣品均為賽諾菲內(nèi)部產(chǎn)品，是由CHO細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)的單克隆抗體和片段。
ELISA檢測(cè)：Cygnus Technologies 公司Cygnus F550 CHO-HCP ELISA試劑盒，BioTek ELx50洗板機(jī)，Molecular Devices M5e分光光度計(jì)（450nm），由Softmax Pro 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。該ELISA方法作為本研究的參考方法。
Gyrolab檢測(cè)：Gyrolab xP免疫分析工作站，Bioaffy 1000 High Capacity CD，Gyrolab CHO-HCP #1 試劑盒，Gyrolab CHO-HCP 3G試劑盒，由Gyrolab Evaluator軟件控制和處理數(shù)據(jù)。
樣品稀釋：由安捷倫科技Bravo自動(dòng)液體處理系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)行，V-Work軟件（12.3.0版）用于控制和編程。
檢測(cè)方法開發(fā)與驗(yàn)證
Gyrolab CHO-HCP試劑盒是“交鑰匙”即用型試劑盒，使用標(biāo)記的山羊抗CHO-HCP多克隆抗體作為捕獲和檢測(cè)試劑，以夾心法形式進(jìn)行檢測(cè)。該抗體試劑與ELISA方法中所使用的試劑為同一供應(yīng)商的相同試劑。在Bioaffy HC CD上進(jìn)行的檢測(cè)結(jié)果表明，該方法定量限LoQ為3.2 ng/mL，且在多次評(píng)估實(shí)驗(yàn)中一直保持一致。因此該方法對(duì)低HCP含量的樣品檢測(cè)具有足夠的靈敏度和穩(wěn)健性，并與ELISA參考結(jié)果（LoQ 約3 ng/mL）有很好的相關(guān)性（Figure 1）。
接下來，對(duì)Gyrolab CHO-HCP檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以確保該方法適用于預(yù)期用途。驗(yàn)證方案采用與ELISA相同的方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)�；谝呀⒌漠a(chǎn)品/工藝知識(shí)和樣品的可用性，在模型適用性（suitability）、專屬性（specificity）、準(zhǔn)確性（accuracy）、稀釋線性度（linearity）、定量限（LoQ）、檢測(cè)限（LoD）、重復(fù)性（intra-assay precision）和中間精密度（inter-assay precision）等方面對(duì)Gyrolab檢測(cè)方法進(jìn)行了驗(yàn)證。如表1所示，驗(yàn)證方案中規(guī)定的所有驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)均被滿足。
Gyrolab檢測(cè)結(jié)果與ELISA比較
在六個(gè)項(xiàng)目（case 2 -7）中對(duì)Gyrolab高通量HCP檢測(cè)方法和ELISA方法進(jìn)行了平行比較，這六個(gè)項(xiàng)目代表了賽諾菲集團(tuán)內(nèi)開發(fā)的藥物分子的多樣性，包括抗體、片段和多特異性抗體。結(jié)果顯示，Gyrolab兩種CHO-HCP試劑盒和經(jīng)典ELISA方法的結(jié)果在總HCP蛋白定量和清除率上均有很好的相關(guān)性（Figure2），說明Gyrolab技術(shù)能夠在藥物早期DSP開發(fā)過程中提供高通量支持，以減少人工操作時(shí)間、成本和重復(fù)測(cè)試需要，大幅提升分析周轉(zhuǎn)效率。
Cross-site評(píng)估
對(duì)Gyrolab檢測(cè)方法在三個(gè)不同基地之間的穩(wěn)健性進(jìn)行了評(píng)估，三個(gè)基地使用同樣的樣品和程序進(jìn)行分析，樣品中HCP含量為ng/mL級(jí)�？绲攸c(diǎn)研究的結(jié)果如Figure 4所示，Gyrolab方法在賽諾菲全球不同基地之間多個(gè)項(xiàng)目中的檢測(cè)數(shù)據(jù)具有高度可比性，并且方法非常靈敏，能夠檢測(cè)到后續(xù)工藝步驟之間微小的變化，因此可將Gyrolab技術(shù)作為統(tǒng)一的分析平臺(tái)以支持賽諾菲全球所有生物制劑開發(fā)基地的工藝開發(fā)。
自動(dòng)化高通量HCP分析平臺(tái)
上面的對(duì)比研究證明了Gyrolab技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，其具有出色的動(dòng)態(tài)范圍、線性度、重復(fù)性和精密度，并與ELISA黃金標(biāo)準(zhǔn)方法呈現(xiàn)出良好的可比性。此外， Gyrolab平臺(tái)一次可以運(yùn)行5片CD，獲得480個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，這樣的高通量允許一個(gè)樣品在幾個(gè)稀釋度下運(yùn)行，以測(cè)試線性度、回收率和基質(zhì)效應(yīng)等。
高通量的分析模式對(duì)樣品制備工作的要求很高，譬如一個(gè)DSP DoE有60個(gè)待測(cè)樣品，需要360個(gè)不同的稀釋（每個(gè)樣品在三個(gè)稀釋度下進(jìn)行摻入實(shí)驗(yàn)）。為了解決樣品制備瓶頸，采用安捷倫科技公司的Bravo自動(dòng)化液體處理平臺(tái)來處理大量的樣品，如Figure 6所示。
Gyrolab免疫分析工作站與Bravo自動(dòng)液體處理平臺(tái)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了完全自動(dòng)化的高通量分析，該流程能夠在短短一天半的時(shí)間內(nèi)完成所有檢測(cè)并獲得結(jié)果：第一天，設(shè)置好設(shè)備，使用Bravo自動(dòng)準(zhǔn)備和稀釋樣品，接下來Gyrolab運(yùn)行過夜；第二天早上，Gyrolab 即可獲得數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。
這種自動(dòng)化的高通量分析方法能夠?yàn)镈SP開發(fā)實(shí)驗(yàn)室提供有效的支持：① 快速的分析周轉(zhuǎn)效率（1天內(nèi)即可獲得結(jié)果）；②出色的檢測(cè)通量（每次運(yùn)行多達(dá)90個(gè)樣品，包括兩個(gè)稀釋度和摻入）；③數(shù)據(jù)質(zhì)量可靠，結(jié)果可重復(fù)性高。總體上，這種方法提高了生物分析部門的效率，大大減少了手工操作時(shí)間，根除了因稀釋錯(cuò)誤或人為操作誤差導(dǎo)致的重測(cè)要求，并大幅提高了分析結(jié)果的產(chǎn)量、質(zhì)量和可重復(fù)性。
參考文獻(xiàn)
[1]. Petrovic S, et.al. Host-Cell Protein Analysis to Support Downstream Process Development: A High-Throughput Platform with Automated Sample Preparation. BioProcess International. November-December 2019, 17(11-12)
[2]. Fischer SK, et al. Specific Immune Response to Phospholipase B-Like 2 Protein, a Host Cell Impurity in Lebrikizumab Clinical Material. AAPS J. 19(1) 2017: 254–263; doi:10.1208/s12248-016-9998-7.
[3]. Vanderlaan M, et al. Experience with Host Cell Protein Impurities in Biopharmaceuticals. Biotechnol. Prog. 34(4) 2018: 828-837;doi:10.1002/btpr.2640.
[4]. Bee JS, et al. Trace Levels of the CHO Host Cell Protease Cathepsin D Caused Particle Formation in a Monoclonal Antibody Product. Biotechnol. Prog. 31(5) 2015: 1360– 1369; doi:10.1002/btpr.2150.
[5]. Luo H, et al. Cathepsin L Causes Proteolytic Cleavage of CHO Expressed Proteins During Processing and Storage: Identification, Characterization, and Mitigation. Biotechnol. Prog. 35(1) 2018: e2732; doi:10.1002/btpr.2732.
[6]. Liu R, et al. Accelerating Regulated Bioanalysis for Biotherapeutics: Case Examples Using a Microfluidic Ligand Binding Assay Platform. AAPS J. 19(1) 2017; 82–91; doi:10.1208/s12248-016-0006-z.
[7]. Noguchi Y, et al. Pharmacokinetics of an Intracerebroventricularly Administered Antibody in Rats. MAbs 9(7) 2017: 1210– 1215;doi:10.1080/19420862.2017.1345834.
[8]. Jordan G, et al. Platform Switching from ELISA to Gyrolab™: A Novel Generic Reagent Omits the Need to Change Critical Reagents. Bioanalysis 8(8) 2016: 807–814; doi:10.4155/bio-2015-0011.
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