光遺傳在研究團(tuán)隊(duì)揭示重復(fù)啃咬指甲或皮膚行為的獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路的應(yīng)用

長(zhǎng)期重復(fù)啃咬指甲及周圍皮膚的習(xí)慣性行為，稱為聚焦于身體的重復(fù)性行為（Body-Focused Repetitive Behaviors, BFRBs）。暴露在應(yīng)激環(huán)境中后動(dòng)物也會(huì)出現(xiàn)類似的重復(fù)的自我理毛行為。

眶額皮質(zhì)、腹內(nèi)側(cè)紋狀體、中央杏仁核（CeA）、腹外側(cè)隔核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）、外側(cè)下丘腦（LHA）和小腦等多個(gè)區(qū)域參與調(diào)控自我理毛行為。中腦內(nèi)側(cè)腦橋旁核（MPL）表達(dá)神經(jīng)多肽生長(zhǎng)抑素（SST）和甲狀旁腺激素2（PTH2），PTH2調(diào)節(jié)母體行為、疼痛過程、催產(chǎn)素信號(hào)、恐懼記憶。

2022年9月6日上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃菊教授研究團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示了重復(fù)刻板行為的獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路：CeA➟MPL-STT➟VTA。 

1、MPL-SST能神經(jīng)元編碼自我理毛行為信息

光激活或化學(xué)遺傳學(xué)慢性激活中腦內(nèi)側(cè)腦橋旁核（MPL）區(qū)域生長(zhǎng)抑素（SST）能神經(jīng)元（后續(xù)簡(jiǎn)稱MPL-SST能神經(jīng)元）后促進(jìn)雌、雄小鼠的自我梳理行為，激活非SST能神經(jīng)元并不發(fā)揮這種作用。有意思的是，抗抑郁藥物氟西汀能夠抑制激活MPL-SST能神經(jīng)元引起的自我理毛行為。 

圖1:MPL-SST能神經(jīng)元調(diào)控自我理毛行為

2、MPL-SST能神經(jīng)元上、下游腦區(qū)

逆行示蹤病毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MPL主要接受來自于中央杏仁核（CeA）、終紋床核（BNST）、腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）、下丘腦室旁核（PVN）、下丘（IC）和聽覺皮層（Au）。在激活CeA-MPL環(huán)路后可促進(jìn)自我理毛行為，而在激活BNST或vlPAG環(huán)路后抑制自我理毛行為，激活上述其他環(huán)路并不影響自我理毛行為。

順行病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MPL投射到下丘腦背內(nèi)側(cè)（DMH）、vlPAG、腦室周圍區(qū)（PVA）和內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPO）、VTA 和 LHA。進(jìn)一步光遺傳學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)激活MPL投射到VTA、LHA/DMH和vlPAG的軸突終末引起明顯的自我理毛行為，但投射到PVA和MPO的激活不起明顯的自我理毛。抑制MPL投射到VTA、LHA/DMH、vlPAG環(huán)路后可減弱應(yīng)激引起的自我理毛行為。

多個(gè)病毒示蹤實(shí)驗(yàn)表明55.3%接受MPL-SST神經(jīng)元投射的LHA軸突投射到VTA，而60.9%接受MPL-SST神經(jīng)元投射的VTA軸突投射到LHA。67.8%接受投射MPL-SST神經(jīng)元的LHA軸突投射到vlPAG。

而47.2%接受投射MPL-SST神經(jīng)元的vlPAG投射到LHA。此外，77.1%接受投射MPL-SST神經(jīng)元的VTA投射到vlPAG，而57.6%接受投射MPL-SST神經(jīng)元的vlPAG投射到VTA。這些結(jié)果表明MPL-SST神經(jīng)元協(xié)調(diào)下游多個(gè)軸突投射調(diào)節(jié)自我理毛行為。

圖2：MPL-SST能神經(jīng)元輸入腦區(qū)

3、MPL-SST能神經(jīng)元編碼獎(jiǎng)賞信息

在顱內(nèi)自身刺激或條件位置偏好實(shí)驗(yàn)表明光激活MPL-SST神經(jīng)元后促進(jìn)小鼠呆在光刺激一側(cè)。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MPL-SST神經(jīng)元是興奮性神經(jīng)元，分泌STT和PTH2。通過病毒特異性敲低STT后，可明顯減弱光激活MPL-SST神經(jīng)元引起的獎(jiǎng)賞行為，但敲低PTH2不會(huì)影響?yīng)勝p行為。

病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MPL-STT神經(jīng)元投射到VTA腦區(qū)，并與多巴胺能神經(jīng)元形成突觸。光激活MPL-STT神經(jīng)元投射到VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元后可引起自我理毛行為，同時(shí)伏隔核區(qū)域多巴胺釋放明顯增加（伏隔核是VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的主要靶向腦區(qū)），阻斷多巴胺受體信號(hào)后可減弱自我理毛行為。

圖3：MPL-SST能神經(jīng)元編碼獎(jiǎng)賞信息

總結(jié)

本文通過多個(gè)病毒示蹤和光遺傳學(xué)技術(shù)揭示了MPL-STT 神經(jīng)元調(diào)控重復(fù)刻板的自我理毛行為，這主要依賴于CeA➟MPL-STT➟VTA多巴胺神經(jīng)環(huán)路實(shí)現(xiàn)的。

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