遺傳性視網(wǎng)膜疾病及其基因治療常見靶點(diǎn)和大小鼠模型介紹

據(jù)此前世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界視力報告》顯示，在全球范圍內(nèi)，至少22億人患有視力障礙或失明，其中有10億人是可以預(yù)防和治療的。報告同時指出，糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼等疾病占據(jù)了不小的比例，足見其對人類眼部危害之深。要深入了解預(yù)防治療眼部疾病的科學(xué)方法，可以從眼睛的一個重要組成部分說起，即視網(wǎng)膜。
 

圖1 WHO發(fā)布的《世界視力報告》數(shù)據(jù)^[1]

遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生
眼睛是比照相機(jī)更為精密的成像系統(tǒng)，作為眼睛的“底片”，視網(wǎng)膜的厚度僅有0.5毫米，卻在視覺形成過程中發(fā)揮著重要功能。視網(wǎng)膜上任何一種細(xì)胞發(fā)生病變，都可能影響視力。其中光感受器細(xì)胞的功能最為重要，具有排列密度較大、耗能高等特點(diǎn)，也因此容易出現(xiàn)代謝上的異常。由于其功能的特殊性，細(xì)胞功能一旦出現(xiàn)問題，就很可能造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。

臨床上許多眼科疾病的發(fā)生，與年齡、生活環(huán)境、基因遺傳等因素有關(guān)。其中，很大一部分是由于光感受器細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)出現(xiàn)了問題，導(dǎo)致遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生。遺傳性視網(wǎng)膜疾病的種類繁多，并且損傷視力，嚴(yán)重者還可能致盲。常見的遺傳性視網(wǎng)膜疾病包括視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa, RP）、雷柏氏先天性黑蒙（leber's congenital amaurosis，LCA）、無脈絡(luò)膜癥、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)等。研究人員通常會利用小鼠來觀察各種病理學(xué)特征，以進(jìn)一步實現(xiàn)遺傳性視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的概念驗證和機(jī)制研究。

基因治療常見靶點(diǎn)及大小鼠模型
遺傳性視網(wǎng)膜疾病是由于眼部細(xì)胞的基因表達(dá)出現(xiàn)異常，那么可以以基因治療的思路，通過遞送基因藥物修復(fù)異常表達(dá)的基因，達(dá)到治療疾病的效果。在藥物開發(fā)過程中，需要針對疾病和突變基因創(chuàng)建有效的大小鼠模型，用于藥理藥效的評估。下面介紹常見的幾種遺傳性視網(wǎng)膜疾病及其基因治療常見靶點(diǎn)和有效的大小鼠模型。

01 視網(wǎng)膜色素變性
視網(wǎng)膜色素變性是一種慢性、進(jìn)行性、遺傳性、營養(yǎng)不良性視網(wǎng)膜退行性病變。該病從青年時期發(fā)生，前期會有嚴(yán)重的眼盲，隨著病情的進(jìn)展，視野收窄變小至管狀，最終完全失明。該病的發(fā)生與GTPase調(diào)節(jié)器（RPGR）基因突變密切相關(guān)，目前傳統(tǒng)治療方法的療效有限，針對RPGR設(shè)計的基因治療藥物卻有望治愈該疾病。另外，原癌基MERTK、CYP4V2、RHO、CRB1、RP2、USH2A、RLBP1和PDE6B等基因靶點(diǎn)也可用于治療視網(wǎng)膜色素變性。

注釋：KO：基因敲除；CKO：條件性敲除；MU：基因點(diǎn)突變；Humanization：人源化

02 先天性黑蒙
先天性黑蒙發(fā)病極為迅速，是發(fā)生最早、最嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變，部分患者出生時即失去視覺功能，即使出生后有視覺功能，視力也在不斷減退，出生后5-6歲前會喪失全部視覺功能。當(dāng)前針對RPE65、GUCY2D和CEP290等靶點(diǎn)的基因治療藥物正在持續(xù)開發(fā)中。
 

03 無脈絡(luò)膜癥
無脈絡(luò)膜癥是一種Ｘ連鎖視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，由PER-1基因突變引起，以進(jìn)行性光感受器細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）及脈絡(luò)膜的萎縮為特征，臨床上主要表現(xiàn)為夜盲、視野縮窄，后期疾病累及黃斑區(qū)時，會出現(xiàn)中心視力下降，主要影響男性，視力喪失是進(jìn)行性的，并且不可避免地導(dǎo)致失明。目前，無脈絡(luò)膜癥的基因治療已進(jìn)入III期臨床試驗。使用AAV2-REP1的視網(wǎng)膜下遞送的基因替代療法已在英國、加拿大、美國和德國進(jìn)行了試驗。報告顯示，與未治療的眼睛相比，治療的眼睛的視力有所提高。

針對無脈絡(luò)膜癥，賽業(yè)生物向您推薦CHM條件性敲除基因小鼠，能有效用于相關(guān)發(fā)病機(jī)理與藥物篩選研究。

04 Leber遺傳性視神經(jīng)病變
Leber遺傳性視神經(jīng)病變是一種主要累及黃斑乳頭束纖維、導(dǎo)致視神經(jīng)退行性變的母系遺傳性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為雙眼同時或先后急性或亞急性無痛性視力減退，同時伴有中心視野缺失及色覺障礙。NADH脫氫酶的第四亞基11778位堿基的點(diǎn)突變突變是導(dǎo)致其發(fā)生的常見病因。

穩(wěn)定可靠的眼科疾病的動物模型的建立與供應(yīng)，對于眼科疾病的發(fā)病機(jī)制研究、藥物靶點(diǎn)研究以及治療效果評價等方面都具有不可估計的潛力。除了以上推薦的視網(wǎng)膜色素變性、先天性黑蒙等疾病模型，針對黃斑變性、全色盲等，賽業(yè)生物也開發(fā)了一系列基因編輯和人源化小鼠模型，同時可為研究人員提供個性化定制服務(wù)。
 

 

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