生物反應(yīng)器在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的發(fā)展

生物反應(yīng)器是生物藥研發(fā)與生產(chǎn)中細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)的專用設(shè)備，利用生物反應(yīng)器培養(yǎng)細(xì)胞以產(chǎn)生抗原、抗體等產(chǎn)品，是支撐生物制品大規(guī)模生產(chǎn)的核心技術(shù)。
 
生物反應(yīng)器的發(fā)展歷程
1962年，Capstick等人馴化BHK21細(xì)胞實(shí)現(xiàn)懸浮培養(yǎng)并將其應(yīng)用于獸醫(yī)疫苗生產(chǎn)。1967年，VanWezel開(kāi)發(fā)了微載體，并在生物反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)了貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)。生物反應(yīng)器中懸浮液和載體培養(yǎng)物的發(fā)展標(biāo)志著大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)的開(kāi)始。20世紀(jì)80年代后，CHO細(xì)胞在懸浮液中培養(yǎng)。治療性抗體生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展顯著促進(jìn)了生物反應(yīng)器在生物制藥行業(yè)的應(yīng)用。到20世紀(jì)末，它達(dá)到了10000升的規(guī)模。目前，隨著補(bǔ)料分批培養(yǎng)，灌注培養(yǎng)和基因工程的發(fā)展，生物反應(yīng)器已發(fā)展成為一個(gè)平臺(tái)，其中細(xì)胞用于生產(chǎn)各種病毒載體，活病毒和基于病毒的疫苗。這些生物反應(yīng)器將傳統(tǒng)系統(tǒng)的低剪切環(huán)境與自動(dòng)化系統(tǒng)的可擴(kuò)展性相結(jié)合，具有更廣闊的應(yīng)用前景。
  早期生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)概念主要基于攪拌微生物發(fā)酵的生物反應(yīng)器。攪拌式生物反應(yīng)器也是開(kāi)發(fā)最早、研發(fā)與生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用最為廣泛的一類生物反應(yīng)器。隨著相關(guān)技術(shù)的不斷成熟，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已開(kāi)發(fā)出多種新型生物反應(yīng)器，新型生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)傾向于解決泡沫、剪切力等相關(guān)的問(wèn)題。例如，中空纖維生物反應(yīng)器、固定和流化床生物反應(yīng)器、波浪生物反應(yīng)器、一次性生物反應(yīng)器等。根據(jù)細(xì)胞的培養(yǎng)方式，這些生物反應(yīng)器可分為三種類型：貼壁培養(yǎng)生物反應(yīng)器，嵌入式培養(yǎng)生物反應(yīng)器和懸浮培養(yǎng)生物反應(yīng)器。我們列出了這些生物反應(yīng)器的優(yōu)缺點(diǎn)，以及與生物反應(yīng)器相關(guān)的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，如表2所示（來(lái)源：Front Bioeng Biotechnol）。
  一次性生物反應(yīng)器
一次性生物反應(yīng)器利用一次性無(wú)菌細(xì)胞室，細(xì)胞培養(yǎng)物在其中保持。該細(xì)胞室將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，因?yàn)樗鼉H用于一種生長(zhǎng)操作。
 
目前，一次性反應(yīng)器已被成功的應(yīng)用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞、昆蟲(chóng)細(xì)胞培養(yǎng)，以及微生物發(fā)酵，所涉及的藥品類型有抗體、疫苗、重組蛋白、細(xì)胞治療、重組血液制品等，所涉及應(yīng)用階段涵蓋研發(fā)、臨床和大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)25000個(gè)波浪式一次性生物反應(yīng)器工藝袋用于GMP條件下的種子擴(kuò)增；有超過(guò)1500個(gè)單位使用一次性攪拌式生物反應(yīng)器進(jìn)行藥品生產(chǎn)。
 
在國(guó)際上，一次性生物反應(yīng)器的發(fā)展是多次迭代的過(guò)程，并產(chǎn)生了波浪混合式、攪拌式、軌道振搖式等不同時(shí)期的主流類型。這些基于不同原理開(kāi)發(fā)的一次性生物反應(yīng)器，對(duì)應(yīng)了不同的細(xì)胞類型和最大工作體積。
 
2004年，Hyclone公司推出第一臺(tái)攪拌式一次性生物反應(yīng)器，最大工作體積為250L。其中，波浪式一次性生物反應(yīng)器在種子細(xì)胞擴(kuò)大培養(yǎng)、對(duì)剪切力敏感的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)中應(yīng)用廣泛。軌道振搖式一次性生物反應(yīng)器的發(fā)展速度相對(duì)較慢，主要在氧需求較低的動(dòng)物細(xì)胞和植物細(xì)胞的培養(yǎng)，主要局限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的應(yīng)用，大多用于動(dòng)物細(xì)胞、微藻、昆蟲(chóng)細(xì)胞植物細(xì)胞、微生物等的培養(yǎng)。攪拌式一次性生物反應(yīng)器出現(xiàn)較晚，但發(fā)展速度極快，已經(jīng)成為目前應(yīng)用最廣的類型。GE、賽多利斯等紛紛推出了工作體積更大的攪拌式一次性生物反應(yīng)器。
 
一次性生物反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)
一次性生物反應(yīng)器擁有豐富的產(chǎn)品線和良好的放大性，不僅可以完成批次培養(yǎng)、補(bǔ)料分批（流加）培養(yǎng)、灌流培養(yǎng)，還可以利用微型反應(yīng)器進(jìn)行高通量篩選實(shí)驗(yàn)。
 
與傳統(tǒng)的固定工廠設(shè)備相比，一次性技術(shù)具有顯著的優(yōu)勢(shì)，特別是在中試規(guī)模下。可以快速引入實(shí)驗(yàn)室和制造設(shè)施，因?yàn)榘惭b，資格認(rèn)證和人員培訓(xùn)要求較低。經(jīng)過(guò)清潔和預(yù)滅菌，就可提供更高的可靠性。此外，它們還可以通過(guò)縮短周轉(zhuǎn)時(shí)間來(lái)提高工廠的產(chǎn)能和靈活性，特別是在發(fā)生污染的情況下，減少設(shè)置時(shí)間，并且由于管道、閥門(mén)和儀表要求顯著降低，因此要求占地面積更小。使用一次性用品實(shí)施設(shè)計(jì)變更的速度也更快，從而可以持續(xù)改進(jìn)和集成新技術(shù)，例如在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。總體而言，這些優(yōu)勢(shì)可顯著降低成本和資源需求，這是生物公司的重點(diǎn)考慮因素。
 
一次性生物反應(yīng)器由于較難的制造工藝及自控邏輯，一直是本土生物制造企業(yè)“卡脖子”的產(chǎn)品，百林科一直致力于為生命科學(xué)領(lǐng)域提供先進(jìn)、高效的工藝解決方案。經(jīng)過(guò)團(tuán)隊(duì)不懈的鉆研，百林科于近期相繼推出了CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應(yīng)器和CytoLinX BR一次性攪拌式生物反應(yīng)器及配套耗材。 
    CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應(yīng)器可以兼容0.3 L-25 L的培養(yǎng)體積，是較為簡(jiǎn)單，且混合效果良好的一次性反應(yīng)器，可實(shí)現(xiàn)無(wú)級(jí)放大生產(chǎn)，為優(yōu)化工藝提供強(qiáng)大的一次性設(shè)備解決方案，可以極大程度的滿足客戶使用需求。
  CytoLinX BR是基于DCS構(gòu)架開(kāi)發(fā)的一次性生物反應(yīng)器，底層邏輯采用西門(mén)子PCS 7構(gòu)建，覆蓋了研發(fā)至生產(chǎn)，單臺(tái)至上游整廠的自控需求，其自控邏輯符合ISA 88控制標(biāo)準(zhǔn)。涵蓋了50 L，200 L，500 L，1000 L，2000 L規(guī)模，并提供微泡，中泡，大泡及多種組合的耗材解決方案，滿足各種細(xì)胞刁鉆的培養(yǎng)需求，為重組蛋白及抗體放大及生產(chǎn)提供了一個(gè)可靠的、高效的解決方案，同時(shí)也為一次性生物反應(yīng)器國(guó)產(chǎn)化邁出了一大步。