CDK抑制劑通過(guò)阻止RNA復(fù)制被用作抗新冠病毒藥物的前景分析

新冠病毒感染從2019年底首次爆發(fā)至今仍在全球肆虐，給人類身體健康帶來(lái)極大損害。隨著新冠病毒的大規(guī)模流行，新的病毒突變株不斷出現(xiàn)（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等），其中一些突變株具有更強(qiáng)的感染能力或更強(qiáng)免疫逃逸能力。由于病毒的變異能力強(qiáng)，給現(xiàn)有的疫苗帶來(lái)壓力和挑戰(zhàn)。確定SARS-CoV-2 RNA復(fù)制所必需的關(guān)鍵宿主因子有望找到細(xì)胞的作用靶標(biāo)，以開(kāi)發(fā)廣譜抗病毒藥物。

2022年12月27日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院岑山等研究團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）上發(fā)表論文“SARS-CoV-2 hijacks cellular kinase CDK2 to promote viral RNA synthesis”，該研究表明SARS-CoV-2劫持細(xì)胞激酶CDK2促進(jìn)病毒RNA合成。他們基于質(zhì)譜（MS）的蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定了與SARS-CoV-2的RNA依賴RNA聚合酶（RdRp）非結(jié)構(gòu)蛋白12（nsp12）相關(guān)的宿主蛋白。在候選因子中，CDK2（Cyclin-dependent kinase 2）是周期蛋白依賴型激酶的成員，它與nsp12相互作用，使其在T20位點(diǎn)磷酸化，從而促進(jìn)由nsp12、nsp7和nsp8組成的RdRp復(fù)合物的組裝，促進(jìn)病毒RNA的高效合成。CDK2在病毒RdRp功能中的關(guān)鍵作用進(jìn)一步得到了支持，CDK2抑制劑可以有效地破壞病毒RNA合成和SARS-CoV-2感染。該研究發(fā)現(xiàn)CDK2是SARS-CoV-2 RdRp復(fù)合物的關(guān)鍵宿主因子，因此為開(kāi)發(fā)SARS-CoV-2 RdRp抑制劑提供了一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。
 

CDK2抑制劑SNS-032阻斷SARS-CoV-2復(fù)制 ^[1]
 

目前，對(duì)于抗新冠病毒藥物的研發(fā)困難重重，基本都處于臨床前和臨床階段，距離上市還有相當(dāng)長(zhǎng)的一段路要走。岑山等研究發(fā)現(xiàn)一種新的機(jī)制：病毒劫持細(xì)胞激酶CDK2使RdRp在氨基酸T20位點(diǎn)磷酸化，從而調(diào)節(jié)SARS-CoV-2 RdRp的功能。由于其他冠狀病毒可能也依賴于CDK2或其他CDKs進(jìn)行RNA的復(fù)制，因此，CDK抑制劑有望被用作泛冠狀病毒抗病毒藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] Guo SS, Lei XB, Chang Y, et al. SARS-CoV-2 hijacks cellular kinase CDK2 to promote viral RNA synthesis[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022. https://www.nature.com/articles/s41392-022-01239-w