高階丘腦環(huán)路調(diào)控創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的過度防御行為詳解

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是由于受到異乎尋常的威脅性、災(zāi)難性心理創(chuàng)傷,導(dǎo)致延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙，全球PTSD終生患病率在1.9%-6.8%之間。PTSD表現(xiàn)為對相對較小的刺激產(chǎn)生反應(yīng)作出過度防御行為，無法與同伴進(jìn)行正常交流。
杏仁核區(qū)域和中腦是調(diào)控防御性行為的經(jīng)典腦區(qū)，近年來研究發(fā)現(xiàn)丘腦參與恐懼記憶的形成和防御行為。根據(jù)傳入的來源,丘腦可分為接受皮質(zhì)下傳入的低階丘腦和接受來自皮質(zhì)第Ⅴ層傳入的高階丘腦。

2023年2月3日第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院武勝昔教授研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上發(fā)表文章揭示了PoM腦區(qū)調(diào)控PTSD模型小鼠過度防御行為的神經(jīng)環(huán)路。

研究人員通過連續(xù)的慢性束縛應(yīng)激、強(qiáng)迫游泳、深度麻醉、足底點(diǎn)擊等應(yīng)激構(gòu)建PTSD模型，發(fā)現(xiàn)該模型小鼠在觸碰胡須引起的先天性防御行為增強(qiáng)和在恐懼訓(xùn)練中習(xí)得性防御行為增強(qiáng)。

圖2：PTSD模型小鼠PoM腦區(qū)神經(jīng)元過度激活

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PTSD模型小鼠PoM腦區(qū)神經(jīng)元過度激活。光纖鈣成像發(fā)現(xiàn)PoM腦區(qū)神經(jīng)元在過度防御行為中活性增強(qiáng)，通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)慢性抑制PoM腦區(qū)神經(jīng)元可改善PTSD模型的過度防御行為。這些結(jié)果表明PoM腦區(qū)神經(jīng)元介導(dǎo)PTSD模型的過度防御行為。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PTSD模型小鼠丘腦網(wǎng)狀核（TRN）的抑制性神經(jīng)元活性降低，但未定帶區(qū)的抑制性輸入并不出現(xiàn)這種降低。電生理實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步表明PoM腦區(qū)神經(jīng)元接受TRN腦區(qū)的抑制性輸入減弱，在急性或慢性激活該神經(jīng)環(huán)路后可改善PTSD模型小鼠的習(xí)得性和先天性過度防御行為。

圖3：激活TRN→PoM改善過度防御行為

順行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PoM腦區(qū)神經(jīng)元投射到大腦多個(gè)腦區(qū)，其中前聯(lián)合皮層腦區(qū)接受的輸入最強(qiáng)。進(jìn)一步通過逆行病毒示蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了PoM腦區(qū)與前聯(lián)合皮層腦區(qū)錐體神經(jīng)元存在功能性連接，電生理實(shí)驗(yàn)表明該神經(jīng)投射是谷氨酸能的。在PTSD模型小鼠中這種該神經(jīng)環(huán)路激活，在抑制該神經(jīng)環(huán)路后可緩解過度防御行為。

本文發(fā)現(xiàn)在PTSD模型小鼠中高階丘腦的核團(tuán)PoM腦區(qū)被激活，其接受來自于上游腦區(qū)TRN的抑制性輸入減少，投射到下游的前聯(lián)合皮層腦區(qū)的環(huán)路增強(qiáng)，激活TRN→PoM或抑制PoM投射到前聯(lián)合皮層的環(huán)路后可減弱小鼠的過度防御行為。

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