焦慮抑郁-長(zhǎng)期精神障礙免疫炎癥基礎(chǔ)

精神性疾病是我國(guó)大眾健康面臨的新挑戰(zhàn)，是一個(gè)被反復(fù)提及的重點(diǎn)話題。

2021年9月，《Lancet psychiaty》雜志發(fā)表了一篇首次對(duì)我國(guó)首次成人精神障礙流行病學(xué)調(diào)查的文章。調(diào)查結(jié)果結(jié)果中，我國(guó)多類精神性疾病的長(zhǎng)時(shí)間患病率均處于較高的水平。（《Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study》，北京大學(xué)第六醫(yī)院黃悅勤教授團(tuán)隊(duì)）

圖來(lái)自新浪

長(zhǎng)期患病是因反復(fù)、長(zhǎng)期的應(yīng)激對(duì)人產(chǎn)生了負(fù)面心理、生理影響，稱為應(yīng)激敏感化，這類應(yīng)激通過(guò)引起炎癥，最終導(dǎo)致心理健康惡化。免疫機(jī)制對(duì)精神障礙的發(fā)病至關(guān)重要，大腦中的免疫細(xì)胞如：小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞是應(yīng)激敏感化的重要基礎(chǔ)。
 

小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，類似巨噬細(xì)胞，能夠吞噬損傷的的神經(jīng)元，參與中樞神經(jīng)元的的修復(fù)與再生。并可以釋放細(xì)胞因子、趨化因子參與免疫反應(yīng)。

而且小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷、應(yīng)激的影響非常敏感，是神經(jīng)炎癥和精神障礙持續(xù)發(fā)生的重要因素。

在RSD后（反復(fù)社交失敗（RSD）小鼠模型能夠概括人類多種心理應(yīng)激的關(guān)鍵生理、免疫、行為特征。），可觀察到小鼠大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度增加，其中cd14、Tlr4、Il-6基因活性增強(qiáng)，蛋白表達(dá)增加，并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和趨化因子，極化為促炎表型。這與急性應(yīng)激后精神障礙的發(fā)生至關(guān)重要。

同時(shí)，RSD增加了小膠質(zhì)細(xì)胞的敏感性。在RSD24天后，觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞中編碼IL-1β、MyD88、TlR-4、IFN-γ的基因激活，從應(yīng)激敏感化的小鼠中分離出的小膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到Tlr2、Tlr4、Cd14、Cd22、Cd68相關(guān)基因均被活化。

RSD 24天后離體培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞cd14、Il6、Il1b的mRNA和蛋白表達(dá)水平均升高，是其長(zhǎng)期患病的關(guān)鍵。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 
 

單核細(xì)胞

RSD之后，小膠質(zhì)細(xì)胞能通過(guò)產(chǎn)生CCL2促進(jìn)CCR2+Ly6Chi單核細(xì)胞向大腦募集，是導(dǎo)致精神障礙加重的關(guān)鍵因素。

這類單核細(xì)胞Il-1b、Myd88、Cd11、Mmp8、Stat3基因活性增強(qiáng)，表現(xiàn)出促炎特性。

RSD之后，免疫系統(tǒng)會(huì)激活HPA軸產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。但這類細(xì)胞會(huì)造成糖皮質(zhì)激素抵抗，并通過(guò)產(chǎn)生IL-1β使促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放進(jìn)一步增加，加強(qiáng)了應(yīng)急之后的焦慮樣表現(xiàn)，同時(shí)增加了循環(huán)中IL-6的表達(dá)水平。相當(dāng)于炎癥和精神障礙的“放大器”。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 
 

在研究中，通過(guò)使用CSF1R抑制劑阻止小膠質(zhì)細(xì)胞生成，能夠減少單核細(xì)胞向大腦募集來(lái)減輕病癥，但由于未影響單核細(xì)胞的生成，所以在重新填充小膠質(zhì)細(xì)胞后又表現(xiàn)出了癥狀加重。這類引發(fā)癥狀加重的單核細(xì)胞主要由脾臟產(chǎn)生，通過(guò)切除小鼠脾臟小鼠能夠阻止再次應(yīng)激后癥狀復(fù)發(fā)。

礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，脾切除小鼠（Splenectomy）在應(yīng)激后焦慮癥狀減輕

Biol Psychiatry. 2016 May 15;79(10):803-813. 
 

神經(jīng)元

VGLUT2+海馬神經(jīng)元是單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β的主要靶細(xì)胞，位于大腦恐懼和危險(xiǎn)評(píng)估中心，其活化程度增加是應(yīng)激敏感化的核心。

激活的VGLUT2+海馬神經(jīng)元同樣能產(chǎn)生粘附分子促進(jìn)單核細(xì)胞向大腦募集，推動(dòng)疾病進(jìn)展。

小結(jié)

應(yīng)激源 → 炎癥 → 精神障礙，是精神性疾病的發(fā)生的重要機(jī)制。

精神障礙在某種情況下也是一類器質(zhì)性疾病，炎癥便是引起這類疾病的關(guān)鍵因素。炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6是應(yīng)激誘發(fā)精神障礙的關(guān)鍵分子，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)或許是治療應(yīng)激敏感化精神障礙的免疫基礎(chǔ)。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 
 

 

參考資料

1. Lu J  et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2021 Nov;8(11):981-990. 

2. http://k.sina.com.cn/article_3091515775_b844c97f04000ycpc.html

3. Biltz RG et al. The neuroimmunology of social-stress-induced sensitization. Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 

4. Buck SA et al. Roles of VGLUT2 and Dopamine/Glutamate Co-Transmission in Selective Vulnerability to Dopamine Neurodegeneration. ACS Chem Neurosci. 2022 Jan 19;13(2):187-193.

5. McKim DB et al. Sympathetic Release of Splenic Monocytes Promotes Recurring Anxiety Following Repeated Social Defeat. Biol Psychiatry. 2016 May 15;79(10):803-813.