星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸脫氫酶A調(diào)控抑郁樣行為詳解

大腦中的有氧糖酵解在衰老過程中下降，并與阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥和中風(fēng)等疾病密切相關(guān)。在抑郁癥患者和動(dòng)物模型的前額葉皮層（PFC）中葡萄糖代謝受損，抗抑郁治療可改善這種障礙。星形膠質(zhì)細(xì)胞中糖酵解衍生的L-乳酸可以作用到神經(jīng)元，并影響神經(jīng)元的生存和活動(dòng)，這對(duì)于睡眠-覺醒周期和記憶鞏固的維持是必要的。

2023年2月9日廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫向東研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞酸乳脫氫酶A通過鉀離子通道調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和抑郁樣行為。

1、慢性應(yīng)激降低LDHA水平

研究人員通過慢性應(yīng)激模型引起小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)mPFC區(qū)域差異性富集表達(dá)的蛋白主要為葡萄糖代謝和ATP代謝信號(hào)。胞外酸化速率實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)這些表現(xiàn)抑郁樣行為小鼠存在糖酵解和糖酵解能力受損，催化L-乳酸生成的糖酵解酶乳酸脫氫酶A（LDHA)水平降低，LDHB水平?jīng)]有發(fā)生變化。

進(jìn)一步通過構(gòu)建基因工具鼠敲除LDHA或通過病毒特異性敲低dmPFC腦區(qū)LDHA后，可降低胞外LDHA水平，神經(jīng)元放電活動(dòng)減少，并引起小鼠抑郁樣行為的出現(xiàn)。

2、星形膠質(zhì)細(xì)胞上的LDHA調(diào)控抑郁樣行為

LDHA表達(dá)在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞上，通過病毒策略特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞上的LDHA后能夠降低神經(jīng)元興奮性，引起小鼠抑郁樣行為，但在敲除興奮性神經(jīng)元上的LDHA并不引起抑郁樣行為的發(fā)生。在特異性促進(jìn)LDHA表達(dá)或外源性注射L-乳酸能夠明顯改善抑郁樣行為，這就表明星形膠質(zhì)細(xì)胞上的LDHA在調(diào)控L-乳酸產(chǎn)生和抑郁樣行為中發(fā)揮重要作用。

羥基羧酸受體1（HCAR1）是L-乳酸的G蛋白偶聯(lián)受體，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)。然而通過病毒敲低HCAR1后并不影響小鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間和糖水消耗率。但在敲除dmPFC腦區(qū)興奮性錐體神經(jīng)元上的L-乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT2，神經(jīng)元放電頻率降低，強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間增加，糖水消耗減少。

圖2：星形膠質(zhì)細(xì)胞上的LDHA調(diào)控抑郁樣行為
 

3、LDHA通過BK通道調(diào)控神經(jīng)元活動(dòng)

 神經(jīng)元受到外界刺激而發(fā)生去極化時(shí)，鈣離子激活鉀通道，能夠促進(jìn)膜的復(fù)極化。而當(dāng)電位降至靜息狀態(tài)時(shí)，鉀通道未關(guān)閉，細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生超極化。這種超極化會(huì)在100 ～ 200 ms內(nèi)恢復(fù)至靜息電位，被稱為快速的后超極化(fAHP)（2）， 可受大電導(dǎo)鈣離子激活的鉀離子通道（BK)調(diào)控。
研究人員發(fā)現(xiàn)慢性暴露在L-乳酸后神經(jīng)元放電頻率增加。在抑郁樣小鼠、LDHA敲除小鼠中fAHP的振幅均升高，BK通道拮抗劑可阻斷這種升高。此外，在特異性降低dmPFC腦區(qū)BK通道蛋白表達(dá)后，敲除LDHA并不引起抑郁樣行為，這就表明L-乳酸通過依賴于BK通道的fAHP調(diào)控神經(jīng)元放電活動(dòng)。

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)在慢性應(yīng)激后引起背內(nèi)側(cè)前額葉皮層LDHA水平降低，存在代謝障礙，引起抑郁樣行為，并揭示了LDHA通過BK通道引起上述行為障礙。

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