免疫檢查點 PD-1 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的生理學(xué)關(guān)系
眾所周知，癌癥患者在診斷和治療的過程中往往會出現(xiàn)各種消極的表現(xiàn)，盡管目前醫(yī)學(xué)界仍將這些行為的發(fā)生歸因于情緒壓力，但最近的一項研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與抗腫瘤免疫反應(yīng)之間存在生理學(xué)聯(lián)系。 現(xiàn)在有證據(jù)表明，抑制性受體PD-1的表達(dá)可能影響CNS。
研究動態(tài)
研究者敲除了部分小鼠的Pdcd1基因（編碼PD-1受體），觀察其與正常小鼠的血清水溶代謝物有何不同。經(jīng)過分析，Pdcd1-/- 小鼠血清中的色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的濃度要比正常小鼠低得多。通過對比T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞——它們是PD-1主要表達(dá)的細(xì)胞——研究者發(fā)現(xiàn)，這種芳香族氨基酸在血清濃度上的異變主要是通過T細(xì)胞的激活來發(fā)生的。PD-1缺陷導(dǎo)致淋巴結(jié)中T細(xì)胞數(shù)量的增加，T細(xì)胞在活化期間出現(xiàn)較高的氨基酸 - 轉(zhuǎn)運蛋白復(fù)合物Slc7a5-Slc3a2的表達(dá)，從而大量聚集了芳香族氨基酸，降低血清內(nèi)此類氨基酸的濃度。而酪氨酸和色氨酸分別是多巴胺（DA）和血清素（5-羥色胺（5-HT））的合成所必需的，這兩種物質(zhì)則是一切正面情緒的來源。綜合以上研究，PD-1阻斷劑的使用會引起患者血液中酪氨酸和色氨酸濃度的降低，進(jìn)一步引起多巴胺（DA）和血清素（5-羥色胺（5-HT））的缺失，從而導(dǎo)致抑郁、恐懼等負(fù)面情緒的發(fā)生。
圖1. PD-1表達(dá)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（圖片來源Nature Immunology. 12 DeCember 2017）
越來越多的證據(jù)表明，不僅免疫療法，而且靶向藥物和化學(xué)療法都需要內(nèi)源性免疫反應(yīng)來誘導(dǎo)腫瘤消退。 任何類型的癌癥治療都可能導(dǎo)致T細(xì)胞代謝的異常，從而直接影響神經(jīng)系統(tǒng)。因此，確定癌癥免疫治療期間芳香族氨基酸的消耗，并據(jù)此給與膳食補充氨基酸或藥物干預(yù)以防止對CNS的作用，從生理上提高患者對抗病癥的積極性，將是重要的支持治療。
常見免疫檢查點
PD-L1
PD-L1是腫瘤細(xì)胞實現(xiàn)免疫逃逸的主要因素，通過抑制其作用實現(xiàn)調(diào)動免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞是免疫治療的核心。在患者腫瘤組織檢測到PD-L1高表達(dá)可以說明該腫瘤較多依賴免疫逃逸機制，通過阻斷PD-L1通路可以去除逃逸效果，激發(fā)免疫系統(tǒng)識別并殺死癌細(xì)胞。
MSI
由于DNA錯配修復(fù)基因（主要包括MLH1，MSH2，PMS2，MSH6等）的功能缺失會造成微衛(wèi)星位點不穩(wěn)定性增加，也就是MSI-H。微衛(wèi)星位點可能位于編碼區(qū)或是調(diào)控區(qū)，這會導(dǎo)致錯誤的氨基酸序列的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致腫瘤新抗原的呈遞，從而更多的被體內(nèi)免疫細(xì)胞識別。
TMB
腫瘤突變負(fù)荷TMB與MSI提示的原理基本一致，也是因為高TMB的腫瘤有更多的腫瘤新抗原，會吸引一堆免疫T細(xì)胞到腫瘤中。TMB的情況與腫瘤中基因突變情況有很大的關(guān)系，POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修復(fù)基因突變的胚系或體細(xì)胞突變往往會有很高的TMB；而在常見驅(qū)動突變?nèi)鏓GFR、ALK基因突變占優(yōu)勢的腫瘤中TMB往往較低，這類患者更多需要接受靶向治療，從免疫治療中可能獲益較低。
與TMB一個比較相似的概念是TNB，也就是腫瘤新抗原負(fù)荷（Tumor Neoantigen Burden）是從蛋白層面跟直接的檢測腫瘤表面抗原的呈遞情況。
TILs
以上三種標(biāo)志物都是從腫瘤細(xì)胞中預(yù)測可能獲益可能，而從免疫細(xì)胞浸潤情況也是很重的一個方面，通過檢測浸潤到腫瘤里的CD8+、CD4+的T細(xì)胞密度TILs，也可以提示免疫系統(tǒng)接觸抑制后的活躍情況。
參考文獻(xiàn)：
[1] Feeling stressed? It might be your T cells. Nature Immunology. DeCember 2017.
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相關(guān)產(chǎn)品
Palbociclib Lambrolizumab 是一種人源化抗體，為 PD-1 的抑制劑，用于癌癥免疫的研究。
Nivolumab是一種 PD-1 抑制劑，用于晚期（轉(zhuǎn)移性）非小細(xì)胞肺癌的研究。
