罕見疾病半乳糖血癥及果糖不耐受的介紹與相關動物模型

三月到了，作為重度荔枝愛好者，鼠鼠也是滿心期待著最早上市的三月紅荔枝，但是大家可知一種由大量食用荔枝導致的“荔枝病”？荔枝含大量的果糖，果糖需要在肝臟內的轉化酶作用下轉化成葡萄糖才能被人體利用，進食荔枝過多時，肝臟內的轉換酶供不應求而無法將果糖轉化成葡萄糖，從而導致低血糖癥。除“荔枝病”外，還有很多罕見的疾病會因無法正常實現(xiàn)糖或碳水化合物的代謝，從而導致糖不耐受的情況，這些疾病會導致各種癥狀，包括消化系統(tǒng)問題、疲勞和代謝失衡。本期代謝專題要將為大家介紹兩種不能吃糖的罕見疾病和相關的動物模型。

半乳糖血癥
半乳糖血癥是一種罕見的遺傳性代謝性疾病，由基因突變導致代謝半乳糖酶的缺乏而引起血液中半乳糖含量增高，可分為兩種類型：主要半乳糖血癥和次要半乳糖血癥。

主要半乳糖血癥是由于GALK1基因編碼的半乳糖激酶完全失去了代謝半乳糖的能力，導致血液中半乳糖濃度增高。癥狀包括低血糖、腹瀉、嘔吐、脫水、體重減輕和生長遲緩等，嚴重時可危及生命。Galk1-KO小鼠是一種模擬主要半乳糖血癥的動物模型，該小鼠缺乏半乳糖激酶，無法代謝半乳糖，從而導致血液中半乳糖含量增加而表現(xiàn)出低血糖、多飲、多尿、肝臟異常、生長遲緩和神經系統(tǒng)障礙等癥狀^[1]。
 

高糖飲食后Galk1-KO小鼠體內存在半乳糖和半乳糖醇的積累^[1]
 

次要半乳糖血癥是由于SLC5A1、SLC5A2、SLC2A2和GLUT2等基因突變導致半乳糖不能有效地被轉運或代謝導致血液中半乳糖濃度增高，但癥狀不如主要半乳糖血癥嚴重。Slc5a1-KO小鼠是一種模擬次要半乳糖血癥的動物模型，這些小鼠缺乏葡萄糖/半乳糖共轉運體1（SGLT1），不能有效地吸收半乳糖，從而導致血液中半乳糖含量降低，小鼠表現(xiàn)出食欲不振、生長遲緩、腸道功能異常等癥狀^[2]，Slc5a2-KO小鼠也是一種模擬次要半乳糖血癥的動物模型，與Slc5a1-KO小鼠不同的是，Slc5a2-KO小鼠在消化系統(tǒng)和生長方面沒有明顯的缺陷，但表現(xiàn)出腎臟異常和葡萄糖代謝和胰島素敏感性變化^[3-4]。
 

果糖不耐受
果糖不耐受指體內的果糖代謝受到障礙，導致攝入較多的果糖后出現(xiàn)消化不良、腹瀉、腹痛、脫水等癥狀的疾病。患者腸道中的果糖醛縮酶（Aldolase B）缺陷或功能異常導致果糖不能被有效代謝，而在腸道中積累繼而在腸道內引起水分移位和滲透壓的增加，最終引起上述癥狀。

果糖不耐受與編碼果糖醛縮酶的ALDOB（ALDO2）基因的密切相關，此外一些與果糖代謝相關的基因如GLUT5和KHK也與該疾病存在有聯(lián)系。

由于果糖醛縮酶是果糖代謝途徑中的關鍵酶之一，因此Aldob-KO小鼠會出現(xiàn)明顯的果糖不耐癥表型，在攝入果糖后會出現(xiàn)嚴重的腹瀉、腹痛、體重下降等癥狀，肝臟和腸道中也會積累大量的未代謝果糖，導致肝臟功能異常和代謝紊亂，這些表型與人類果糖不耐受癥的臨床癥狀十分相似，因此Aldob-KO小鼠被廣泛應用于果糖代謝疾病的研究中^[5-6]。
 

葡萄糖轉運蛋白5（GLUT5）是負責腸道、肝臟和精子等組織的果糖轉運蛋白，在腸道對果糖吸收中發(fā)揮重要作用，Glut5（Slc2a5）-KO小鼠也會出現(xiàn)明顯的明顯的體重減輕、血清甘油三酯和膽固醇水平降低等果果糖不耐受樣表型^[7-8]。
 

圖4 Glut5-KO小鼠在高糖飲食下呈現(xiàn)果糖不耐受表型^[7]

酮糖激酶（KHK）參與了果糖代謝途徑中的第一個步驟，Khk-KO小鼠表現(xiàn)為體內果糖水平升高、脂肪肝和腎臟異常，在進食含有果糖的飲食時，顯示出明顯的體重減輕、葡萄糖水平升高、胰島素敏感性降低等特征，同樣是一種遺傳性果糖不耐受的動物模型^[8-9]。
 

圖5 Khk-KO小鼠在高糖飲食下出現(xiàn)血漿果糖累積^[9]

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