小鼠基礎(chǔ)知識(shí)十三：如何減少遺傳漂變對研究工作的潛在影響

實(shí)驗(yàn)困難重重，一不小心就會(huì)踩坑。為什么別人的實(shí)驗(yàn)總是一帆風(fēng)順，而你卻總是跌跌撞撞，甚至遭遇神秘“玄學(xué)”困擾？

那是因?yàn)椋�你可能遺漏了遺傳漂變的影響�。�
 

不知道遺傳漂變的你：實(shí)驗(yàn)也太難做了，怎么到處都是玄學(xué)😭

了解了遺傳漂變的你：小小遺傳漂變耐我何，一切盡在掌控中！😎

 

不知不覺，小鼠基礎(chǔ)知識(shí)系列已經(jīng)到了第十三課，在講完了繁育要點(diǎn)之后，J博士今天就和大家一起來聊聊小鼠遺傳質(zhì)量的那些事兒。

 

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01 你知道什么是遺傳漂變嗎？
 

在小鼠的繁育過程中，即使沒有選擇壓力，由減數(shù)分裂或DNA修復(fù)錯(cuò)誤引起的隨機(jī)突變也總是發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致種群基因組變化，這一現(xiàn)象即稱為遺傳漂變。

 

遺傳漂變無法避免，而由漂變帶來的突變則在群體中隨機(jī)固定或消失。在近交系小鼠種群中，通常每6-9代就可能會(huì)有一個(gè)位于編碼區(qū)域的突變被固定下來^[1]。

 

C57BL/6小鼠出現(xiàn)的多種毛色，就是一種“看得見”的遺傳漂變；除此之外，還有很多“看不見”的遺傳漂變。

 

例如

C57BL/6N亞系中出現(xiàn)的視網(wǎng)膜變性（Crb1rd8突變）�，F(xiàn)有50多種不同的C57BL/6亞系，包括C57BL/6J、C57BL/6N、C57BL/6Nmg、C57BL/6JKun和C57BL/6JolaHsd等，他們在遺傳和表型上都已出現(xiàn)差異，使用不同的亞系開展實(shí)驗(yàn)很可能會(huì)得到不同的結(jié)論，也為數(shù)據(jù)的延續(xù)性帶來風(fēng)險(xiǎn)。
 

因此，充分了解所用小鼠的遺傳背景，精確到亞系，并據(jù)此選擇合適的對照對科學(xué)研究而言很重要。

 

02 如何減少遺傳漂變對研究工作的潛在影響？

 

遺傳漂變是無法阻止的，但可以通過科學(xué)的繁育方式和種群管理最大限度地減少或避免遺傳漂變對研究帶來的影響。相應(yīng)措施如下：

 

▲ 維系譜系清晰的種群，養(yǎng)成良好的譜系記錄和詳細(xì)的種群信息收集習(xí)慣。

▲ 嚴(yán)密監(jiān)測表型變化，一旦發(fā)現(xiàn)某一譜系發(fā)生突變，則及時(shí)剔除該譜系，重新建立新的譜系進(jìn)行繁育。

▲ 在單個(gè)譜系中使用嚴(yán)格的姐妹-兄弟交配，并定期更新繁育對 (~10 代)。

▲ 避免選擇壓力，在同一譜系內(nèi)隨機(jī)挑選姐妹-兄弟進(jìn)行繁育。

▲ 在遺傳背景未知的情況下，使用基因組測序確認(rèn)具體的遺傳背景。

▲ 在種群擴(kuò)繁早期，大量冷凍保存胚胎、精子，并定期復(fù)蘇以更新繁育對。

▲ 對于持續(xù)繁育的種群，定期與背景品系回交。

▲ 選擇定期從可靠供應(yīng)商引進(jìn)新的種鼠。

 

03 JAX遺傳質(zhì)量控制策略：讓您的研究結(jié)果更穩(wěn)定

 

杰克森實(shí)驗(yàn)室在小鼠飼養(yǎng)、哺乳動(dòng)物遺傳學(xué)和檢測開發(fā)領(lǐng)域擁有近百年的豐富經(jīng)驗(yàn)，深刻意識(shí)到小鼠遺傳穩(wěn)定性對科學(xué)研究的重要意義，長期致力于保障設(shè)施中JAX^®小鼠的遺傳質(zhì)量。為確保JAX^®小鼠的遺傳質(zhì)量，JAX開展了兩項(xiàng)措施——遺傳質(zhì)量控制項(xiàng)目（GQC）和遺傳穩(wěn)定項(xiàng)目(GSP)。
 

遺傳質(zhì)量控制項(xiàng)目（GQC）

遺傳質(zhì)量控制項(xiàng)目（GQC）工作的核心內(nèi)容是通過流程和事件的管理來防止遺傳污染并最大限度地減少遺傳漂變的影響。包括采用特定、嚴(yán)格的繁育流程，從而防止遺傳污染并最大限度地減少遺傳漂變的影響；定期進(jìn)行SNP基因型檢測以監(jiān)測遺傳污染；使用科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ü芾磉z傳污染時(shí)間，確保能及時(shí)識(shí)別并剔除污染種群。

 

遺傳穩(wěn)定性項(xiàng)目（GSP）

遺傳穩(wěn)定性項(xiàng)目（GSP）則是通過冷凍保存來最大限度地減少JAX®小鼠核心群（FS）中的遺傳漂變。對于該計(jì)劃中的每個(gè)核心群，我們會(huì)從一代小鼠中冷凍保存足夠量的胚胎，可供持續(xù)10-25年。每五代，我們會(huì)復(fù)蘇冷凍的胚胎以重新建立核心群。

GSP計(jì)劃將單代的“長度”延長至10到25 年，即在100年內(nèi)，核心群傳代將不超過4-10代。而與之相比，即使在最佳的種群管理方式下，每年自然傳代也有約3代，100年將產(chǎn)生約300個(gè)世代�？梢�，JAX^®的GSP計(jì)劃有效地將遺傳漂變的速度延緩了20-50倍。JAX^®將部分關(guān)鍵品系納入了GSP計(jì)劃，并持續(xù)定期添加其他品系。如果您在查找的小鼠品系數(shù)據(jù)中看到圖標(biāo)，即表示這個(gè)品系在 GSP 計(jì)劃中。

 

 

所以，J博士在文末悄悄告訴大家，如果您的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不穩(wěn)定，有可能并不是自己的問題。從JAX引進(jìn)更有遺傳質(zhì)量保障的小鼠模型，也許問題很快就解決啦。

 

參考文獻(xiàn)：

[1] Drake et al. , 1998；Chamaray and Hurst, 2004