CAR-NK治療過(guò)程、安全規(guī)范及挑戰(zhàn)和商業(yè)化進(jìn)程的介紹
CAR-NK治療過(guò)程
目前成熟的CAR-NK細(xì)胞治療的主要步驟包括：首先從患者外周血采集NK細(xì)胞，也可使用供者NK細(xì)胞。之后應(yīng)用病毒載體等方式，向NK細(xì)胞導(dǎo)入特異性CAR基因�？茖W(xué)家在體外擴(kuò)增NK細(xì)胞后，獲得大量的CAR-NK細(xì)胞。達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后向患者體內(nèi)輸注CAR-NK細(xì)胞，進(jìn)行靶向治療。最終追蹤病人檢測(cè)腫瘤負(fù)擔(dān)和NK細(xì)胞存量，評(píng)估治療效果。
治療的起始其實(shí)就是從輸注入患者體內(nèi)后開(kāi)始的，CAR-NK細(xì)胞進(jìn)入病人體內(nèi)后，就會(huì)如同導(dǎo)彈般在體內(nèi)搜索腫瘤細(xì)胞。經(jīng)靜脈輸注的CAR-NK細(xì)胞會(huì)先分布在過(guò)濾器官如肺和肝臟，然后進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。在腫瘤微環(huán)境中，當(dāng)CAR-NK細(xì)胞表面的CAR受體識(shí)別到腫瘤相關(guān)抗原時(shí)，NK細(xì)胞就會(huì)被激活。這時(shí)激活的CAR-NK細(xì)胞會(huì)迅速聚集到表達(dá)抗原的腫瘤部位，并釋放細(xì)胞毒性顆粒和細(xì)胞因子，直接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，同時(shí)釋放的免疫活性因子如IFN-γ還可以招募更多免疫細(xì)胞參與殺傷。經(jīng)過(guò)一輪攻擊后，CAR-NK細(xì)胞會(huì)繼續(xù)在體內(nèi)循環(huán)，搜索并消滅下一個(gè)腫瘤目標(biāo)。這樣CAR-NK細(xì)胞可以持續(xù)活動(dòng)數(shù)周至數(shù)月，對(duì)殘余腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，達(dá)到消滅腫瘤的治療目的。與CAR T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞不易出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”等嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。研究顯示CAR-NK細(xì)胞在體內(nèi)也可以持續(xù)存活一段時(shí)間，發(fā)揮長(zhǎng)效抗腫瘤作用。CAR-NK細(xì)胞治療讓NK細(xì)胞獲得了“看得見(jiàn),打得準(zhǔn)”的能力。通過(guò)優(yōu)化CAR的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，CAR-NK細(xì)胞可持續(xù)存活時(shí)間更長(zhǎng)，殺傷力更強(qiáng)。新增的4-1BB或CD28共刺激結(jié)構(gòu)域可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，研究人員也在探索CAR-NK與審查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用。
Fig1：CAR-NK的治療過(guò)程
CAR-NK安全規(guī)范及挑戰(zhàn)
CAR-NK細(xì)胞免疫治療所用細(xì)胞的來(lái)源主要為患者自身外周血NK細(xì)胞，涉及采集NK細(xì)胞進(jìn)行無(wú)菌分離、體外擴(kuò)增后制成靜脈輸注制品等過(guò)程。該制備過(guò)程需要遵循GMP操作規(guī)范，保證細(xì)胞制品的安全性。
1. 所用理化消毒試劑符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)殘留毒性。
2. 無(wú)血源性病原體污染風(fēng)險(xiǎn)，HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等嚴(yán)格篩查。
3. 無(wú)污染細(xì)胞存在，純度高。
4. 功能檢測(cè)驗(yàn)證NK細(xì)胞的活性、無(wú)毒性檢測(cè)。
5.質(zhì)量系統(tǒng)全過(guò)程控制，確保制備過(guò)程穩(wěn)定一致。
另外，在CAR-NK免疫療法蓬勃發(fā)展的同時(shí)，我們也需要正視其切實(shí)存在的挑戰(zhàn)，在設(shè)計(jì)生產(chǎn)以及臨床應(yīng)用等方面，CAR-NK療法還有很多亟待調(diào)整改善的部分，主要體現(xiàn)在以下幾方面。
CAR部分的設(shè)計(jì)優(yōu)化
需要優(yōu)化CAR的抗原識(shí)別區(qū)，提高對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別特異性。還需研究不同信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)的組合，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活化和殺傷能力。
產(chǎn)品質(zhì)量控制
CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品是一種“活著”的藥物，這意味著產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，需要解決產(chǎn)品的一致性、穩(wěn)定性、污染等問(wèn)題。
生產(chǎn)工藝優(yōu)化
目前主要制備CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品的方法還在發(fā)展階段，未來(lái)的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中的成本控制和產(chǎn)能提升都很關(guān)鍵。
臨床應(yīng)用探索
CAR-NK療法的用藥方案、與其他藥物聯(lián)合用藥等臨床應(yīng)用問(wèn)題還需探索。如何設(shè)計(jì)科學(xué)的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)CAR-NK細(xì)胞的療效也很重要。
技術(shù)創(chuàng)新積累
CAR-NK技術(shù)創(chuàng)新還需要時(shí)間積累，相關(guān)基礎(chǔ)研究仍需加強(qiáng)。繼續(xù)豐富CAR-NK構(gòu)建策略，解決藥效和安全性問(wèn)題。
CAR-NK商業(yè)化進(jìn)程
CAR-NK療法本身具有獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)，不受MHC限制的細(xì)胞毒性、產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫記憶等特點(diǎn)，在已有的生產(chǎn)規(guī)范加持下，CAR-NK已被各大藥企認(rèn)為最有希望成功商業(yè)化的“通用型”抗癌產(chǎn)品。CDE官網(wǎng)顯示，上海先博生物科技有限公司提交的CD19 CAR-NK 細(xì)胞療法IND申請(qǐng)獲CDE受理。但事實(shí)上這不是我國(guó)企業(yè)的第一次嘗試，英百瑞生物醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的英百瑞IBR854細(xì)胞注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，為國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的非基因編輯方法的通用型CAR-NK細(xì)胞藥物。
Fig2：先博生物公司的CDE申請(qǐng)信息
英百瑞IBR854為CAR-raNK（Conjugated Antibody Redirecting ready-to-use allogeneic NK cells）技術(shù)，在 CAR-raNK 細(xì)胞療法中，該產(chǎn)品的核心構(gòu)造是將靶向腫瘤抗原5T4的特異性抗體通過(guò)linker與同種異體的NK細(xì)胞進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)。通過(guò)連接子將靶向腫瘤抗原的特異性抗體與 NK 細(xì)胞進(jìn)行化學(xué) / 共價(jià)偶聯(lián)，抗體把 NK 細(xì)胞帶到腫瘤部位，然后進(jìn)行定點(diǎn)清除。
Fig3：英百瑞公司的CDE申請(qǐng)信息
通用型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞來(lái)源為異體，尤其需要關(guān)注起始原材料的安全性問(wèn)題。這要求企業(yè)建立合理的供者篩選程序和標(biāo)準(zhǔn)，并盡量收集供者的相關(guān)特征，還需篩查供者是否存在乙型肝炎病毒 （Hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus， HCV）、人類免疫缺陷病毒 （Human immunodeficiency virus，HIV）、梅毒螺旋體等感染。技術(shù)導(dǎo)向的Nkarta公司為了加速CAR-NK通用型的商業(yè)化過(guò)程，建立了專有現(xiàn)貨型NK細(xì)胞治療平臺(tái)旨在通過(guò)有效免疫細(xì)胞的強(qiáng)勁擴(kuò)張、增強(qiáng)的靶向性和延長(zhǎng)的持久性，最大限度地提高同種異體NK細(xì)胞的治療效果，從而釋放出強(qiáng)大而持久的抗癌免疫介導(dǎo)攻擊。
Fig4：Nkarta的NK細(xì)胞治療平臺(tái)
➤我國(guó)目前的通用型免疫細(xì)胞療法
CAR-NK依托自身的優(yōu)點(diǎn)異軍突起，在邁向通用型商品化的路上快速發(fā)展，越來(lái)越多的積極臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)給我們打了一針強(qiáng)心劑，我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的未來(lái)即用的商品化CAR-NK產(chǎn)品會(huì)成為我們攻克眾多頑疾的強(qiáng)有力武器。
同立海源生物作為國(guó)內(nèi)專注細(xì)胞與基因治療上游GMP級(jí)核心原料生產(chǎn)企業(yè)，公司細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)專為客戶打造細(xì)胞培養(yǎng)整體解決方案。公司自主研發(fā)生產(chǎn)的AMMS® NK試劑盒套裝適用于采用自體外周血或臍血細(xì)胞中分離得到的單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)體外操作使NK細(xì)胞活化擴(kuò)增，最終得到高純度高效應(yīng)的NK細(xì)胞。經(jīng)過(guò)大量的測(cè)試數(shù)據(jù)驗(yàn)證，該款試劑盒處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。另外該套裝已通過(guò)美國(guó)FDA的DMF II類備案（備案號(hào)： 035588），支持CAR-NK細(xì)胞藥物申報(bào)注冊(cè)。
01 產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)
◎ 純因子法，無(wú)血清，無(wú)需飼養(yǎng)細(xì)胞
◎ 活化和擴(kuò)增效率高，性能領(lǐng)先
◎ 批次穩(wěn)定性高、藥用級(jí)別原輔料
◎ 美國(guó)FDA DMF備案
02 產(chǎn)品性能
◎NK總細(xì)胞擴(kuò)增變化
◎NK細(xì)胞活率變化
◎NK細(xì)胞擴(kuò)增比例
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