KRAS抑制劑在癌癥藥物研發(fā)中的新進(jìn)展

 

KRAS 突變是最常見的致癌驅(qū)動(dòng)因子之一，一直被認(rèn)為是 “不可成藥” 靶點(diǎn)，直到2021 年 FDA 加速批準(zhǔn)安進(jìn)研發(fā)的 KRASG12C 抑制劑 Lumakras (Sotorasib) 上市，一時(shí)間，KRAS 炙手可熱，耗時(shí)將近 40 年成功逆襲。毫無疑問，KRAS 是本次 年會(huì)中是最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。

 

表1. KRAS 相關(guān)藥物

 

Kras 抑制劑 “一夜成名” 之后，引得多家醫(yī)藥巨頭公司下場(chǎng)研發(fā)，然而 KRAS 的耐藥性與高副作用，是亟待解決的難題。本次大會(huì)中多家醫(yī)藥公司帶來的相關(guān)療法從提高 KRASG12C 安全性、有效性入手，推動(dòng)了 KRAS 抑制劑用于不同突變體、不同類型疾病的寬度，有望深入解決初代 KRAS 療法的局限性，解答 KRAS 如何更好成藥的疑問。
 
 
USP1 是本次 AACR 大會(huì)中的另一個(gè)高關(guān)注度抗腫瘤靶點(diǎn)。泛素特異性蛋白酶 1 (USP1) 是去泛素化酶家族成員，具有從各種靶蛋白中切割泛素的能力。USP1 在各種 DNA 損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，是癌癥發(fā)生的常見驅(qū)動(dòng)因素之一。USP1 的缺失會(huì)降低 BRCA1 缺陷細(xì)胞的存活率并導(dǎo)致復(fù)制叉的退化，表明 USP1 抑制劑是BRCA 缺陷腫瘤的潛在有效療法，并有望突破臨床已有 PARP 抑制劑（PARPi）療法的耐藥性問題^[7]。
表 2. USP1 相關(guān)藥物

   

2022 年美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)首個(gè)用于鉑耐藥卵巢癌的抗體-偶聯(lián)藥物(ADC) Elahere® (Mirvetuximab soravtansine-gynx) 上市，自此 ADC 藥物掀起了抗腫瘤領(lǐng)域的新一輪風(fēng)浪。近日，百時(shí)美施貴寶 (BMS) 押注超 10 億美元，和德國(guó) Tubulis 達(dá)成合作，用于開發(fā)差異性 ADC 藥物。

 

表3. ADC 相關(guān)藥物

 
ADC 將抗體與小分子偶聯(lián)以提高抗腫瘤療效，新一代的 ADC 已經(jīng)取得了非常優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，然而，不可避免地出現(xiàn)藥物穩(wěn)定性、有效性及耐藥性等問題。此次會(huì)議表明，通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和拓寬作用機(jī)制是改善 ADC 藥代動(dòng)力學(xué)特征，保證高療效的同時(shí)避免耐藥性的未來發(fā)展側(cè)重點(diǎn)。  

蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 具有兩個(gè)共價(jià)連接配體，可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)募集靶蛋白和 E3 泛素連接酶，以啟動(dòng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng) (UPS) 對(duì)靶蛋白的降解效果。在抗腫瘤治療領(lǐng)域，占據(jù)著重要的一席之地。作為雙功能新型分子劑型，本次大會(huì)中不少 PROTAC 令人矚目。

 

 
表 4. PROTAC 相關(guān)藥物

 
PROTAC 已廣泛用于抗腫瘤治療，但存在分子量過大而導(dǎo)致的膜滲透性低、藥物動(dòng)力學(xué)差、生物利用率低等不足，基于優(yōu)化設(shè)計(jì)，開發(fā)多靶點(diǎn) PROTAC 是解決目前困境的有效途徑之一。
 
由于藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、耗資高，近年來，不少藥企另辟蹊徑，專注于將人工智能 (AI)與實(shí)驗(yàn)結(jié)合，用于開發(fā)新藥。AI 算法的加持，能大幅降藥物研發(fā)成本，縮短藥物研發(fā)周期。例如最近火爆的自然語言處理模型 ChatGPT，就能運(yùn)用在藥物研發(fā)領(lǐng)域的文獻(xiàn)挖掘與“種子”藥物識(shí)別，大大降低前期批量篩選成本。在這條新賽道中，不少藥企帶來了驚喜。
上述提及的領(lǐng)軍者英矽智能報(bào)告了 4 款藥物，針對(duì)不同靶點(diǎn)都有十分良好的臨床前抗腫瘤活性與安全性，但臨床效果如何還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。值得一提的是，首個(gè)英矽智能 AI 藥物平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的小分子抑制劑 ISM001-055 已于 2022 年 3 月獲批臨床，用于治療特發(fā)性肺纖維化，是AI制藥領(lǐng)域的里程碑進(jìn)展^[19]。百圖生科則專注于大分子預(yù)測(cè)，所開發(fā)的 xTrimoABFold++ 模型與 AlphaFold2 相比，在抗體上的預(yù)測(cè)精度提高了 30%，將大大推動(dòng)虛擬篩選甚至是整個(gè)藥物研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)程^[20]。
盡管目前 AI 制藥仍然存在很多不足，例如模型可解釋性、可靠性、藥效在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中是否與預(yù)測(cè)具有一致性等，與傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)途徑相比，這一領(lǐng)域仍然處于初期發(fā)展階段，但也意味著隨著 AI 技術(shù)的不斷發(fā)展，這一領(lǐng)域的可挖掘空間巨大，或許能在將來掀起一場(chǎng)醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)的革命熱潮。
   
本次大會(huì)集合了眾多領(lǐng)域的優(yōu)秀產(chǎn)品，可謂一場(chǎng)饕餮盛宴。由這次大會(huì)的亮點(diǎn)報(bào)告可知，針對(duì)不同的 KRAS 突變體與不同適應(yīng)癥 KRAS 抑制是新一代實(shí)體瘤療法的熱點(diǎn)方向，未來發(fā)展關(guān)注點(diǎn)為保證療效的同時(shí)，降低副作用與耐藥性。
 
而對(duì)于 PPARi 的耐藥性 BRCA 缺陷腫瘤患者，開發(fā) USP1 抑制劑是新的突破口。ADC 藥物的設(shè)計(jì)優(yōu)化與作用機(jī)制多元化是解決 ADC 藥物低穩(wěn)定性、高耐藥性問題的關(guān)鍵。開發(fā)多靶點(diǎn) PROTAC 藥物是改善 PROTAC 療效低的側(cè)重點(diǎn)；AI 對(duì)于藥物研發(fā)的加持，可大幅降低藥物發(fā)現(xiàn)成本，是未來的大勢(shì)所趨。
 

相關(guān)產(chǎn)品

Sotorasib Sotorasib (AMG-510) 是一種有效的，口服生物可利用的，選擇性的 KRAS G12C 共價(jià)抑制劑。

RMC-6291 RMC-6291 是一種口服有效的 KRASG12C(ON) 共價(jià)抑制劑。RMC-6291 在 KRASG12C(ON) 和親環(huán)蛋白 A (CypA) 之間的腫瘤細(xì)胞內(nèi)形成三復(fù)合物。

GDC-6036 GDC-6036 是一種具有口服生物利用度，選擇性的 KRASG12C 抑制劑，IC50 為 <0.01 μM。

KSQ-4279 KSQ-4279 (USP1-IN-1, Formula I) 是 USP1 和 PARP 的抑制劑。

I-138 I-138 誘導(dǎo) MDA-MB-436 細(xì)胞中 FANCD2 和 PCNA 的單泛素化，增加 HAP-1 USP1 WT 細(xì)胞中的 PCNA 和 FANCD2 單泛素化。

MC-GGFG-AM-(10Me-11F-Camptothecin) ZW251 的 Linker-Payload，ZW251 是一種靶向人 GPC3 的抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)。

Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 由全人抗 HER3 IgG1 單克隆抗體 Patritumab (HY-P99275) 通過基于四肽的可裂解接頭連接到拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷組成。

Glucocorticoid receptor agonist-1 phosphate Ala-Ala-Br 用于合成 ZW251 的 Linker-Payload 偶聯(lián)物。

ARV-766 ARV-766 是一種口服有效的 PROTAC。ARV-766 降解野生型雄激素受體 AR，但也降解相關(guān)的 AR LBD 突變體，包括最普遍的致病性 AR L702H、H875Y 和 T878A 突變。

NX-2127 NX-2127 是一種口服有效的 BTK 抑制劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞中突變的 BTKC481S 降解。

CFT1946 CFT1946 是一種具有口服活性和選擇性的 BRAF 激酶靶向配體,可用于腫瘤研究。

YD23 YD23 是一個(gè) SMARCA2 PROTAC。YD23 誘導(dǎo) SMARCA2 的降解，而 SMARCA2 對(duì) SMARCA4 是合成致死的。

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