十個(gè)具潛力的小分子介紹及應(yīng)用盤點(diǎn)

▐ 01: Irpagratinib 

■ 原研公司：和譽(yù)生物醫(yī)藥
■ 適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌（HCC）
■ 臨床階段：Ⅱ 期
Irpagratinib (ABSK011) 是一種新型、高選擇性的小分子 FGFR4 抑制劑。
在臨床前研究中，ABSK-011 的靶點(diǎn)蛋白 IC₅₀<10 nM，相對(duì)于其他 FGFR 激酶具有至少 50 倍的選擇性。口服 ABSK-011 強(qiáng)烈抑制皮下異種移植腫瘤的生長(zhǎng)并誘導(dǎo) FGFR4 活性依賴的消退[1]。

圖 1. ABSK011 作用機(jī)制。  
公開資料表明，ABSK-011 正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床 Ⅱ 期研究，旨在評(píng)估其聯(lián)合 Atilizumab 在晚期或不可切除 HCC 患者中的安全性和耐受性[2]。
此外，一項(xiàng) ABSK-011 作為單藥治療用于晚期 HCC 患者的臨床 Ⅰ 期試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，主要評(píng)估口服 ABSK-011 的推薦擴(kuò)展劑量和安全性[2]。

▐ 02: Vorbipiprant 

■ 原研公司：Rottapharm
■ 適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌
■ 臨床階段：Ⅱ 期
Vorbipiprant (CR6086) 是一種新型、有效、選擇性、口服的小分子前列腺素 EP4 受體拮抗劑，具有免疫調(diào)節(jié)特性。

圖 2. EP4 受體拮抗劑作用機(jī)制^[3]。 
公開資料表明，一項(xiàng) CR6086 與 Balstilimab  (AGEN2034) 聯(lián)合治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
此外，還在進(jìn)行一項(xiàng) Ⅱ 期試驗(yàn)，旨在評(píng)估口服 CR6086 以 30、90 或 180 mg 的劑量與 Methotrexate 聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的功效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)[4]。

▐ 03: Glecirasib 

■ 原研公司：加科思藥業(yè)
■ 適應(yīng)癥：晚期實(shí)體瘤
■ 臨床階段：Ⅰ/Ⅱ 期
Glecirasib (JAB-21822)是一種強(qiáng)效的、不可逆的 KRASG12C 抑制劑，通過(guò)共價(jià)結(jié)合于 KRASG12C 的 12 位突變的半胱氨酸殘基上，使 KRASG12C 鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷 KRAS 依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Glecirasib 是潛在的“Best-in-class”分子[5]。

 

圖 3. KRAS^G12C 抑制劑作用機(jī)制。 
公開資料表明，JAB-21822 正在進(jìn)行一項(xiàng)用于 KRAS p.G12c 突變晚期實(shí)體瘤中 Ⅰ/Ⅱ 期試驗(yàn)，旨在評(píng)估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。
此外，JAB-21822 還進(jìn)行了多項(xiàng) Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，用于非小細(xì)胞肺癌、晚期結(jié)直腸癌、闌尾癌、胰腺導(dǎo)管癌等適應(yīng)癥研究[6]。

▐ 04: Bocodepsin 

■ 原研公司：Onkure
■ 適應(yīng)癥：晚期實(shí)體瘤；黑色素瘤
■ 臨床階段：Ⅰ/Ⅱ  期
Bocodepsin (OKI-179) 作為核心管線，是一種新型口服生物可利用的 I 類選擇性 HDAC 抑制劑。OKI-179 在臨床前癌癥模型中顯示出抗腫瘤活性，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和靶向藥效作用[7][8]。

圖 4. HDAC 抑制劑抗腫瘤機(jī)制^[7]。 
據(jù)公開資料，OKI-179 聯(lián)合 Binimetinib 用于治療 RAS 通路激活突變的晚期實(shí)體瘤患者和晚期 NRAS 突變黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ 期研究正在進(jìn)行，旨在探索 OKI-179 的最佳劑量。
此外，一項(xiàng) OKI-179 作為單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的 Ⅰ 期研究已經(jīng)完成[9]。

▐ 05: Lixumistat 

■ 原研公司：ImmunoMet Therapeutics
■ 適應(yīng)癥：晚期實(shí)體瘤
■ 臨床階段：Ⅰ 期
Lixumistat (IM156) 是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物 1 (PC1) 抑制劑，靶向線粒體中的氧化磷酸化 (OxPhos) 途徑，并減少目標(biāo)癌細(xì)胞和纖維化中的異常細(xì)胞生長(zhǎng)[10][11]。

圖 5. OxPhos 抑制劑作用機(jī)理^[10]。 
據(jù)悉，Lixumistat (IM156) 的第一例人體試驗(yàn)在 M.D.安德森癌癥中心進(jìn)行，旨在評(píng)估 IM156 聯(lián)合 Gemcitabine 和白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)胰腺癌患者的治療效果[12]。
此外，一項(xiàng) IM156 作為單藥用于晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的 Ⅰ 期臨床研究已經(jīng)完成，旨在評(píng)估安全性、耐受性和初步療效[12]。

▐ 01: Frunexian

■ 原研公司：eXIthera Pharmaceuticals
■ 適應(yīng)癥：血小板減少癥和新冠肺炎
■ 臨床階段：Ⅱ 期
Frunexian (EP-7041) 對(duì)靶標(biāo)具有高度選擇性，抑制人 FXIa 的 IC₅₀ 為 7.1 nM。臨床前體內(nèi)研究表明，EP-7041 能夠抑制血栓形成，同時(shí)最大限度地減少不必要的出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。

圖 6. Frunexian 的 3D 結(jié)構(gòu)。 
公開資料表明，EP-7041 的一項(xiàng) Ⅱ 期臨床研究正在進(jìn)行，用于在重癥監(jiān)護(hù)機(jī)構(gòu)中治療的 COVID-19 綜合征患者的血栓預(yù)防，這是 EP-7041 的首次人體研究。
此外，EP-7041 用于關(guān)節(jié)置換術(shù)的一項(xiàng)臨床Ⅰ期研究已完成[14]。

▐ 02: Mosnodenvir

■ 原研公司：Janssen Pharmaceutica NV
■ 適應(yīng)癥：登革熱
■ 臨床階段：Ⅰ 期
Mosnodenvir (JNJ-1802) 是一種泛血清型登革熱直接抗病毒小分子，該分子具有皮摩爾至納摩爾泛血清型體外效力，并在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中顯示出體內(nèi)效力[15]。

圖 7. JNJ-1802 作用機(jī)理。 
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，JNJ-1802 的首次人體研究主要目標(biāo)包括調(diào)查健康參與者在禁食條件下單次或多次口服劑量后 JNJ-1802 的安全性和耐受性。次要研究目標(biāo)是調(diào)查健康受試者在禁食條件下單次和多次口服劑量后 JNJ-1802 的藥代動(dòng)力學(xué) (PK)[15]。

▐ 03: Sutidiazine

■ 原研公司：Zydus Lifesciences Limited
■ 適應(yīng)癥：瘧疾
■ 臨床階段：Ⅰ 期
瘧疾是由瘧原蟲屬原生動(dòng)物寄生蟲引起的，死亡率和發(fā)病率很高。Sutidiazine（Zy-19489）是一種新型三氨基嘧啶抗瘧候選藥物[16][17]。

圖 8. 瘧蟲生命周期理^[16]。
據(jù)悉，Zy-19489 通過(guò)口服途徑給藥，一項(xiàng)臨床 Ⅰ 期試驗(yàn)已完成，旨在研究健康成人受試者的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)[18]。
此外，一項(xiàng)與 Ferroquine (FQ) 組合給藥的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，用于成人無(wú)癥狀惡性瘧原蟲攜帶者[18]。

▐ 01: Perfluorohexyloctane

■ 原研公司：恒瑞醫(yī)藥
■ 適應(yīng)癥：干眼癥
■ 臨床階段：3 期
Perfluorohexyloctane (NOV03；SHR8058)  是一種研究性、新型、單一實(shí)體、無(wú)水、不含防腐劑的滴眼劑，由 100% 全氟己基辛烷組成，可以快速在眼表面迅速擴(kuò)散，形成穩(wěn)定鎖水層[19][20][21]。

圖 9. 眼表與淚膜示意圖理^[19]。
公開資料顯示，一項(xiàng)用于伴有瞼板腺功能障礙的干眼病的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，并在初步的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中，顯示 NOV03 達(dá)到了兩個(gè)療效終點(diǎn)[21]。

▐ 02: Bemfivastatin

■ 原研公司：Furiex Pharmaceuticals
■ 適應(yīng)癥：高膽固醇血癥
■ 臨床階段：Ⅱ 期
Bemfivastatin (PPD 10558) 作為具有口服活性的降脂 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA) 還原酶抑制劑，是一種具有增強(qiáng)肝臟提取功能的他汀類藥物，正在開發(fā)用于治療因他汀類藥物相關(guān)而無(wú)法耐受他汀類藥物的患者的高膽固醇血癥肌痛[22][23]。
 

圖 10. HMG-CoA 還原酶抑制劑降脂機(jī)制理^[22]。 
公開資料表明，PPD 10558 正在進(jìn)行一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照和主動(dòng)對(duì)照對(duì)照 Ⅱb 期臨床研究，旨在評(píng)估其與 Atorvastatin 在原發(fā)性高膽固醇血癥 Fredrickson Ⅱa 或 Ⅱb 患者中的他汀類藥物相關(guān)肌痛發(fā)生率、血脂影響以及安全性和耐受性[24]。
 

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Irpagratinib Irpagratinib (ABSK011) 是一種口服活性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (FGFR) 酪氨酸激酶抑制劑，靶向 FGFR4 (IC50<10 nM)。

Vorbipiprant  Vorbipiprant (CR6086)是一種 EP4 受體拮抗劑，作為一種靶向免疫調(diào)節(jié)劑。Vorbipiprant 也是一種潛在的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤。

Glecirasib Glecirasib (KRAS G12C inhibitor 36) 是一種有效的 KRAS G12C 抑制劑。

Bocodepsin Bocodepsin (OKI-179) 是一種具有口服活性和選擇性的 HDAC 抑制劑，具有抗腫瘤活性。

Lixumistat Lixumistat (IM156) 是一種具有抗腫瘤活性的新型雙胍類線粒體蛋白復(fù)合物 1 氧化磷酸化 (OXPHOS) 抑制劑。

Frunexian Frunexian (EP-7041) 是一種選擇性有效的凝血因子 XI/活化因子 XI 抑制劑，靶向 Factor XIa。Frunexian 具有抗血栓活性，在大鼠腸系膜動(dòng)脈穿刺模型中無(wú)出血傾向。

Mosnodenvir Mosnodenvir (JNJ-1802) 是一種泛血清型登革熱抗病毒藥物，具有較高的耐藥屏障，安全且耐受性良好。

Sutidiazine  Sutidiazine (ZY-19489) 是一種口服有效的抗瘧劑。Sutidiazine 抑制寄生蟲引起的感染。

Perfluorohexyloctane Perfluorohexyloctane (NOV03) 是一種半氟化烷烴，可減少瞼板腺功能障礙和蒸發(fā)性干眼病中淚膜的不穩(wěn)定性。

Bemfivastatin Bemfivastatin (PPD 10558) 是一種口服活性降脂劑和 HMG-CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)。

[1] https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2018-LB-272
 
[2] https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05441475?term=ABSK011&draw=2&rank=1
 
[3]https://pharmrev.aspetjournals.org/content/65/3/1010/tab-figures-data
 
[4]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=CR6086&cntry=&state=&city=&dist=