腸道菌群代謝化合物在腫瘤免疫研究中的應(yīng)用
腸道菌群代謝物，顧名思義，由腸道菌群代謝產(chǎn)生。腸道菌群與宿主的相互作用往往通過腸道菌群代謝物來實(shí)現(xiàn)。
就目前已經(jīng)鑒定出的腸道微生物群代謝物來說，根據(jù)其來源和合成情況，可大致分為三組[1]：
（1）腸道細(xì)菌從膳食成分中產(chǎn)生的代謝物；
（2）由宿主產(chǎn)生并經(jīng)腸道細(xì)菌修飾的代謝物；
（3）腸道細(xì)菌重新合成的代謝物。
圖 1. 腸道微生物群衍生代謝物的產(chǎn)生[1]。
▐ 膳食產(chǎn)生的代謝物“民以食為天”，食物由口進(jìn)入胃腸道，未消化的碳水化合物通過腸道微生物群發(fā)酵成短鏈脂肪酸（SCFAs）。
SCFAs 是腸道厭氧菌發(fā)酵的主要代謝產(chǎn)物[2]，可為不同的組織提供能量，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、激素分泌以及免疫/炎癥反應(yīng)的激活等。如丙酸和丁酸可抑制刺激誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)、趨化因子產(chǎn)生，從而抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞募集，具有抗炎作用[2]。
膳食中蛋白質(zhì)的降解會導(dǎo)致色氨酸的釋放，色氨酸可被腸道微生物轉(zhuǎn)化為各種分解代謝物。其中吲哚 (Indole)、IPA 和吲哚丙烯酸 (Indoleacrylic acid, IA) 可通過降低腸道通透性來影響粘膜穩(wěn)態(tài); 吲哚還可誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌 L 細(xì)胞釋放 GLP-1。ILA、IAA 、Skatole 等作用于腸道免疫細(xì)胞中的 AHR，從而以配體特異性方式改變先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng); Tryptamine 通過誘導(dǎo)釋放 5-HT 刺激胃腸蠕動。
此外，色氨酸分解代謝物可通過腸上皮吸收并進(jìn)入血液，其中一些（如 IPA、IE、IA）具有抗氧化和抗炎作用，而硫酸吲哚酚 (IS) 在高濃度下具有細(xì)胞毒性作用[4]。
而動物性食品中的肉堿、膽堿類化合物可被腸道菌群代謝為三甲胺，隨后進(jìn)入肝臟被黃素單加氧酶氧化產(chǎn)生 TMAO (Trimethylamine-N-oxide, TMAO)[5]。TMAO 是許多慢性疾病的候選危險(xiǎn)因素[6]。
▐ 修飾宿主產(chǎn)生的代謝物
進(jìn)餐后，十二指腸刺激膽囊收縮，這時(shí)肝細(xì)胞中合成儲存的初級 BAs 將排入腸道。在腸腔中，初級 BAs 可以溶解脂質(zhì)，包括膽固醇和脂溶性維生素。95% 左右的初級 BAs 會經(jīng) ASBT 主動重吸收回到肝臟。
一小部分初級 BAs 逃逸并到達(dá)結(jié)腸，腸道微生物群可將初級 BAs 轉(zhuǎn)化為次級 BAs，這一過程涉及三大類細(xì)菌酶，主要的結(jié)構(gòu)修飾包括解共軛、羥基的差向異構(gòu)化以及去結(jié)合和脫羥基等，從而導(dǎo)致 BAs 庫多樣化，并影響 BAs 信號傳導(dǎo)[7]。
圖 4. 肝臟 BA 合成、腸肝循環(huán)和體內(nèi)微生物 BA 修飾[7]。
BA: bile acid; CA: cholic acid; CDCA: chenodeoxycholic acid; DCA: deoxycholic acid; UDCA: ursodeoxycholic acid; LCA : lithocholic acid; TCA: taurocholic acid; GCA: glycocholic acid; C: cholesterol; BSEP : bile salt-export pump; NTCP: Na+-taurocholic acid co-transporting polypeptide; ASBT : apical sodium-dependent BA transporter; Ostα/β: organic solute transporter α/β; BSH: bile salt hydrolases; HSDH : hydroxysteroid dehydrogenase; bai : BA inducible genes.
▐ 自身合成的代謝物
腸道菌群自身也可合成代謝物如 (1) 支鏈氨基酸 (Branched-chain Amino Acid, BCAA)，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并提供能量。(2) 多胺，能夠與蛋白質(zhì)、核酸類物質(zhì)結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。(3) 維生素，在結(jié)腸被進(jìn)一步利用[1]。這 3 類腸道菌群自身合成的物質(zhì)，人體通過飲食也可獲得。
▐ 腸道菌群代謝物與腫瘤免疫
研究表明，70% 的免疫細(xì)胞生活在腸道中，腸道微生物群衍生的代謝物持續(xù)調(diào)節(jié)局部和全身的免疫細(xì)胞[1]。例如，增加腸道丁酸含量可促進(jìn) ILCs 和 CD4+ T 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-22[8]。色氨酸代謝物 IE 等可顯著抑制 NF-κB、IL-10R 表達(dá)[9]。以及石膽酸可降低 IL-1β、TNF-α、caspase-1 和 IL-22 的水平等[10]。
圖 5. 腸道微生物群衍生的代謝物調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)[1]。
(A) 腸道微生物群衍生的代謝物對 B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的影響; (B) 腸道微生物群衍生的代謝物對 T 細(xì)胞的影響。
而腫瘤免疫向來聯(lián)系密切，一些微生物代謝物可通過塑造宿主免疫力來調(diào)節(jié)化療和免疫治療的抗腫瘤功效，進(jìn)而影響癌癥的發(fā)展。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫所郭曉歡課題組發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丁酸，提高 CD8+ T 細(xì)胞中 ID2 的表達(dá)，增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而改善抗腫瘤治療的效果[11]。
本期小 M 為大家介紹了最近幾年國自然研究較多的腸道菌群代謝物，其分類組成以及與腫瘤免疫的關(guān)聯(lián)性。希望能讓大家對腸道菌群代謝物有基礎(chǔ)性的認(rèn)識，有需要的小伙伴也可以點(diǎn)贊收藏喔~
| 腸道菌群代謝化合物庫 為了滿足對腸道微生物的研究需求，MCE 精心挑選了 227 個(gè)腸道微生物代謝物。MCE 腸道微生物代謝物庫將有助于腸道微生物研究及相關(guān)藥物開發(fā)。 |
| Hyodeoxycholic acid Hyodeoxycholic acid 是有腸道菌群在小腸中形成的次級膽汁酸，為 TGR5 (GPCR19) 的激動劑，在 CHO 細(xì)胞中，EC50 值為 31.6 µM。 |
| Xylose D-(+)-木糖 (Xylose) 是一種天然化合物，經(jīng)木糖異構(gòu)酶催化形成木酮糖，這是木糖無氧乙醇發(fā)酵的關(guān)鍵步驟。 |
| Antrodin A Antrodin A 是固態(tài)發(fā)酵樟腦菌菌絲體的主要活性成分之一。Antrodin A 通過提高肝臟的抗氧化和抗炎能力，維持腸道菌群的穩(wěn)定性，保護(hù)肝臟免受酒精損傷。 |
| Dihydroferulic acid Dihydroferulic acid (Hydroferulic acid) 是姜黃素的主要代謝產(chǎn)物之一，具有抗氧化/清除自由基的活性，IC50 值為 19.5 μM。Dihydroferulic acid 是人類腸道菌群的代謝產(chǎn)物，也是香草酸的前體物質(zhì)。 |
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