無動物源性：新型植物源成分在CGT研發(fā)與生產(chǎn)中的應(yīng)用

 

近幾年細(xì)胞基因治療 (Cell and Gene Therapy, CGT)在癌癥、代謝類疾病、退行性疾病以及先天遺傳性疾病等治療方面取得了突破性成果，也是現(xiàn)在最火熱的治療技術(shù)之一，國家也陸續(xù)出臺多項政策促進CGT的進步發(fā)展。2020年5月，國家發(fā)改委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》，在第(五)部分“加快提升生物技術(shù)創(chuàng)新能力”的“開展前沿生物技術(shù)創(chuàng)新”中提到：發(fā)展基因診療、干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療等新技術(shù)，強化產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同聯(lián)動，加快相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用，推動形成再生醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療新模式。
 
一、細(xì)胞基因治療技術(shù)分類

細(xì)胞治療：指利用患者自身或供者來源的細(xì)胞，經(jīng)過體外分離純化、培養(yǎng)擴增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而達到治療疾病的治療方式。從細(xì)胞類型上區(qū)分，細(xì)胞治療主要可分為免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療和其它體細(xì)胞治療。

基因治療：基因治療是一種利用基因載體將外源的正�；�因或有治療作用的基因?qū)�入靶�?xì)胞，或用具有正常功能的基因置換/增補患者體內(nèi)有缺陷的基因，從而達到治療疾病的方法。從載體形式上區(qū)分，基因治療相關(guān)技術(shù)可分為病毒載體編輯技術(shù)和非病毒載體的編輯技術(shù)。

圖1：CGT技術(shù)分類(來源：沙利文分析)

 
二、動物來源原輔料在CGT中的安全性問題

2010年葛蘭素史克公司(GSK)生產(chǎn)的輪狀病毒(Rotavirus，RV)疫苗 Rotarix 中被檢測出I型豬圓環(huán)病毒(Porcine circovirus，PCV)的DNA片段[1]，不久FDA發(fā)布消息稱在 Rotarix 中檢出了外源性病毒成分，因此，建議暫時停止使用該疫苗。該事件引發(fā)了人們對動物源性原材料可能會給生物制藥帶來嚴(yán)重的安全隱患的思考。

CGT生產(chǎn)過程如細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞庫開發(fā)等階段中會用到一些動物源的原輔料，比如血清(人源)、人血白蛋白(人源)、胎牛血清(牛源)以及胰酶(豬源)等，因此可能存在將一些動物源性的病毒因子引入到終產(chǎn)品的風(fēng)險，而這些動物源性病毒因子最終可能會隨著CGT藥品一同被輸送至患者體內(nèi)，從而引發(fā)相關(guān)的傳染性疾病。這些動物源性的病毒因子除了給患者造成身體損害，也給CGT生產(chǎn)企業(yè)造成巨大壓力和經(jīng)濟損失，因為CGT產(chǎn)品生產(chǎn)的各個階段都需要做嚴(yán)格的病毒檢測，這些檢測既是CGT行業(yè)質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，同時也給生產(chǎn)企業(yè)增加了生產(chǎn)成本。

2020版中國藥典中強調(diào)：“對于不同風(fēng)險級別原材料的質(zhì)量控制，應(yīng)充分考慮來源于動物（或人）的生物原材料可能帶來的外源因子污染的安全性風(fēng)險。而對于高風(fēng)險等級的原材料，應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)的早期評價使用這些原材料的必要性，并尋找其他替代物或替代來源。”[2]

另有多個CGT相關(guān)行業(yè)技術(shù)指導(dǎo)原則特別指出在CGT生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能避免使用動物源性原輔料：
 

表1. CGT相關(guān)行業(yè)技術(shù)指導(dǎo)原則中對動物源原輔料的要求

 
CGT制品生產(chǎn)過程復(fù)雜而精細(xì)，任何關(guān)鍵步驟的細(xì)微變化均可能引起終產(chǎn)品性能的改變，而動物源原輔料除了存在外源性病毒風(fēng)險之外，還存在來源多樣、成分復(fù)雜、批間差控制難度大等問題，這些對CGT制品的質(zhì)量、穩(wěn)定性以及安全性都會造成影響。因此，動物源性也是CGT監(jiān)管申報存在的主要問題之一。這也導(dǎo)致無血清、無動物源性的原輔料也越來越被行業(yè)普遍接受。
 
三、植物源原輔料在CGT研發(fā)與生產(chǎn)中的優(yōu)勢

禾元生物依托自己的專利技術(shù)平臺—— 水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器高效重組蛋白質(zhì)表達平臺(Oryz^HiExp)和重組蛋白純化技術(shù)平臺(Oryz^Pur)開發(fā)了一系列適合CGT研發(fā)與生產(chǎn)的原輔料：
 

 
上述產(chǎn)品均不含有任何人或動物來源的成分，在CGT研發(fā)或生產(chǎn)中具有以下優(yōu)勢：

禾元生物植物源原輔料相較于動物源原輔料可以增加CGT產(chǎn)品批與批的質(zhì)量穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品的安全性，以及更簡化的監(jiān)管途徑( Regulatory Friendly)!
 
參考文獻：
[1] Victoria JG，Wang CL，Jones MS，et al. Viral nucleic acids in live-attenuated vaccines: detection of minority variants and anadventitious virus[J]. J Virol，2010
[2]《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》，2020版中國藥典
[3]《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》(試行)
[4]《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)
[5]《腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試驗申請藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)