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海洋天然產(chǎn)物的來(lái)源和特點(diǎn)及其在癌癥研究中的應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：394　發(fā)布日期：2023-12-8　

海洋天然產(chǎn)物及其來(lái)源？

20 世紀(jì) 70 年代海洋天然產(chǎn)物 (Marine natural products,MNPs) 的研究對(duì)象主要是萜類(lèi)化合物。
20 世紀(jì) 80 年代開(kāi)至 90 年代, 海洋天然產(chǎn)物的研究在發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始進(jìn)入黃金時(shí)代, 一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物 (如聚醚類(lèi)、多肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、生物堿類(lèi)、前列腺素類(lèi)、多糖類(lèi)和長(zhǎng)鏈脂肪族化合物) 逐步完成了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究。
經(jīng)過(guò) 50 多年的研究，目前已鑒定出的 3 萬(wàn)多種化合物^[1]。

Tips：
1. MNPs 大多來(lái)源于海洋原核生物 (真細(xì)菌、藍(lán)細(xì)菌)、真核生物 (真菌、甲藻、藻類(lèi)、海綿、刺胞動(dòng)物、苔蘚動(dòng)物、貝類(lèi)、海鞘動(dòng)物和棘皮動(dòng)物) 等^[2,3]。
2. 在數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性方面，MNPs 主要來(lái)源于無(wú)脊椎動(dòng)物中海綿 (Sponges) 和刺胞動(dòng)物 (Cnidarians) 以及海洋微生物中海洋真菌 (Marine fungi) 和放線菌 (Actinomycetes)^[4]。

海洋天然產(chǎn)物有何特點(diǎn)？

自古以來(lái)人類(lèi)對(duì)陸地的探索要早于并多于海洋，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步， MNPs 才逐漸受到關(guān)注。由于海洋與陸地的生態(tài)環(huán)境的差異，也使得 MNPs 有其不同于陸地天然產(chǎn)物 (Terrestrial natural products，TNPs) 的獨(dú)特之處。

1. 元素構(gòu)成：由于海水、土壤元素的組成差異，MNPs 中存在更多的非氟鹵素(Br、Cl 、N、S 等)。

例如來(lái)源于海綿的生物堿 Manzamine A 、多氯甾體 Clionastatin A ，來(lái)源于藻類(lèi)的 (−)-Majusculoic acid，以及來(lái)源于角鯊的萜類(lèi)角鯊胺 Squalamine；N、S、鹵素元素的存在表明 MNPs 生物合成途徑與 TNPs 不同且可能更高效^[5]。

2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)：MNPs 通常骨架更大，可旋轉(zhuǎn)鍵、手性分子更多，結(jié)構(gòu)靈活多變。

比如上世紀(jì) 90 年代發(fā)現(xiàn)的刺尾魚(yú)毒素，具有 100 多個(gè)碳的長(zhǎng)鏈、98 個(gè)手性中性；衍生出 Eribulin 的軟海綿素 B 具有 32 個(gè)手性中性。通過(guò)將 3802 個(gè) MNPs 分子與近 3 萬(wàn)個(gè) TNPs 分子比較發(fā)現(xiàn)：約 70% 的骨架為海洋天然產(chǎn)物所獨(dú)有^[5]。

3.生物活性強(qiáng)，如河豚毒素 (Tetrodotoxin, TTX)、刺尾魚(yú)毒素 (Maitotoxin, MT X)、二倍半萜、特殊結(jié)構(gòu)的含氮代謝物。

例如 Manzamine A，其對(duì) P388 腫瘤細(xì)胞的 IC₅₀ 值為 0.7 μg/mL^[6]。角鯊胺 Squalamine，其具有獨(dú)特的抗腫瘤、抑制血管生成和廣譜抗微生物活性, 可抗革蘭陰性細(xì)菌、革蘭陽(yáng)性細(xì)菌、真菌以及浮游生物^[7]。

4. 分子大小：MNPs ⾼于 TNPs^[5]。
5. 分⼦溶解度：MNPs 在水中的溶解度較低^[5]。
6. 藥物相似性：MNPs 的藥物相似性百分比 (78.06%) 略大于 TNPs^[5]。

海洋天然產(chǎn)物如何應(yīng)用于臨床？

在已發(fā)現(xiàn)的 3 萬(wàn)多種化合物中，超過(guò) 1/4 的化合物被報(bào)道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)和心臟保護(hù)活性^[1]。

■ 海洋天然產(chǎn)物的臨床現(xiàn)狀
目前約有 20 種海洋來(lái)源活性物質(zhì)被應(yīng)用到臨床中，用于治療癌癥 (4種為ADC藥物)、慢性神經(jīng)性疼痛、肝素過(guò)量，以及作為半抗原、疫苗載體和 Omega-3 補(bǔ)充劑，比如 Trabectedin (YONDELIS_^®)、Ziconotide (PRIALT_^®)、Protamine sulfate (PROSULF_^®
、PROTAM_^®)、Keyhole limpet hemocyanin (IMMUCOTHEL_^®、 VACMUNE_^®) 等。
另有 30 多種海洋天然產(chǎn)物及其衍生物已進(jìn)入到臨床研究階段，其中 70% 以上為ADC 藥物 (1 種針對(duì)淀粉樣變性，其余針對(duì)癌癥)^[1]。

表 1. 截止 2022 年已批準(zhǔn)的海洋天然產(chǎn)物衍生藥物^[8]

事實(shí)上，大部分海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用還是集中在癌癥領(lǐng)域。
有報(bào)告指數(shù)出在 2016- 2020 年所有新發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中，大多數(shù) (88%，>6500 個(gè)) 化合物所測(cè)試的疾病靶點(diǎn)在 3 種以下，最常被測(cè)試的是癌細(xì)胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性^[9]。

圖 1. 海洋天然產(chǎn)物研究現(xiàn)狀^[9]

接下來(lái)小 M 選取相關(guān)研究為大家對(duì)海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用情況進(jìn)行介紹~

■ 海洋天然產(chǎn)物的抗癌應(yīng)用
在海洋天然產(chǎn)物及其衍生物的臨床應(yīng)用中，癌癥的治療最為廣泛。例如，Ilimaquinone 是一種倍半萜烯奎寧，1979年由Luibrand等人從海綿(Hippospongia metachromia de Laubenfels) 中分離得到。Ilimaquinone 具有抗癌活性，可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，凋亡細(xì)胞中 caspase-3、caspase-9 以及 Bcl-2 表達(dá)水平顯著下降，線粒體膜電位降低，表明 Ilimaquinone 通過(guò)線粒體途徑引發(fā)細(xì)胞凋亡。除了抗結(jié)腸癌活性，Ilimaquinone 還具有抗 HIV、抗菌、抗瘧疾、抗炎等活性^[10]。

圖 2. Ilimaquinone 誘導(dǎo) HCT-116 細(xì)胞凋亡機(jī)制^[10]

在海洋生物中，藻類(lèi) (Marine algae) 也是一些具有抗腫瘤和細(xì)胞毒性潛力的化合物的來(lái)源之一，其具有發(fā)展為抗癌藥物的潛力。例如，研究發(fā)現(xiàn) Dieckol 可通過(guò)抑制 Rac1-ROS 信號(hào)下游的粘著斑激酶通路抑制 HT1080 細(xì)胞的遷移和侵襲^[11]。同時(shí)，在甲基乙二醛 (MGO) 誘導(dǎo)的腎損傷模型中，Dieckol 通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成、細(xì)胞內(nèi) MGO 及 AGE 積累、AGEs 受體蛋白表達(dá)等，對(duì)腎細(xì)胞表現(xiàn)出保護(hù)作用^[12]。
從藻類(lèi)中分離出的一些化合物還可以用作輔助佐劑，來(lái)提高治療藥物的作用。例如，用巖藻黃質(zhì) (Fucoxanthin) 預(yù)處理 HepG2 細(xì)胞可以提高順鉑的治療效果^[13]。

圖 3. 從藻類(lèi)、生物靶標(biāo)和激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中分離出的抗腫瘤/細(xì)胞毒性化合物的概述^[2]

■ 海洋天然產(chǎn)物的其他應(yīng)用
研究發(fā)現(xiàn)，海洋天然產(chǎn)物可用于鎮(zhèn)痛，例如 Aaptamine，一種1982 年發(fā)現(xiàn)于南海海綿 (Aaptosaaptos) 中的生物堿。該物質(zhì)可緩解慢性壓迫損傷誘導(dǎo)的傷害性致敏、異常性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏。除此之外，Aaptamine 及其衍生物還被報(bào)道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性^[14]。
當(dāng)然，海洋天然產(chǎn)物還具有抗炎作用，例如，最新研究表明巖藻黃質(zhì) (Fucoxanthin) 可以改善香煙引起的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者支氣管上皮的氧化損傷和炎癥反應(yīng)，同時(shí)可以顯著降低乳酸脫氫酶、細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生^[15]。
此外，Dieckol 近年來(lái)被證實(shí)具有抗糖化的活性，Dieckol 可抑制膠原蛋白糖基化并促進(jìn)膠原蛋白從晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products, AGEs）上解離^[12]。

小結(jié)

本期小 M 為大家介紹了海洋天然產(chǎn)物的來(lái)源、特點(diǎn)及近期的應(yīng)用研究，是不是讓身為 “科研汪” 的你對(duì) MNPs 有了進(jìn)一步的認(rèn)知？但由于目前對(duì) TNPs 研究數(shù)量遠(yuǎn)高于MNPs，MNPs 在代謝、神經(jīng)退行性疾病以及感染治療中仍有較大潛力，無(wú)論是在數(shù)量還是在應(yīng)用場(chǎng)景方面，海洋天然產(chǎn)物還有大量值得挖掘和開(kāi)發(fā)的地方。

相關(guān)產(chǎn)品

Okadaic acid
Okadaic acid, 一種海洋毒素，是蛋白質(zhì)磷酸酶 (PP) 的抑制劑，其對(duì) PP2A (IC₅₀=0.1-0.3 nM) 的親和力最顯著,可通過(guò)抑制 PP 增加多種蛋白的磷酸化，并具有腫瘤啟動(dòng)子的作用，還可誘導(dǎo) tau 蛋白磷酸化。

Pristane
Pristane (Norphytane) 是一種天然存在的烴油，是礦物油中最活躍的成分。Pristane 還是一種非抗原性佐劑，可在大鼠中誘導(dǎo) MHC II 類(lèi)限制性關(guān)節(jié)炎 T 細(xì)胞。

Didemnin B
Didemnin B 是從海洋被膜動(dòng)物三苯胺藍(lán)藻中提取的一種 depsipeptide，可以用于癌癥的研究。

Squalamine
Squalamine (MSI-1256) 是具有廣譜抗病毒活性的化合物。

Latrunculin B
Latrunculin B，一種抗菌生物堿，是一種肌動(dòng)蛋白聚合 (actin polymerization) 抑制劑。能調(diào)節(jié)肺靜脈電生理特征并減輕牽張性心律失常的發(fā)生，還具有抗真菌和抗原生動(dòng)物活性。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

參考文獻(xiàn)

[1] Papon N, et al. Marine drugs: Biology, pipelines, current and future prospects for production. Biotechnol Adv. 2022;54:107871.

[2] Alves C, et al. From Marine Origin to Therapeutics: The Antitumor Potential of Marine Algae-Derived Compounds. Front Pharmacol. 2018;9:777. Published 2018 Aug 6.

[3] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2021;38(2):362-413.

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[5] Shang J, et al. Cheminformatic Insight into the Differences between Terrestrial and Marine Originated Natural Products. J Chem Inf Model. 2018;58(6):1182-1193.

[6] Guzmán EA, et al. A novel activity from an old compound: Manzamine A reduces the metastatic potential of AsPC-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to TRAIL-induced apoptosis. Invest New Drugs. 2011;29(5):777-785.

[7] Sills AK Jr, et al. Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. Cancer Res. 1998;58(13):2784-2792.

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[9] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2022;39(6):1122-1171. Published 2022 Jun 22.

[10] Surti M, et al. Ilimaquinone (Marine Sponge Metabolite) Induces Apoptosis in HCT-116 Human Colorectal Carcinoma Cells via Mitochondrial-Mediated Apoptosis Pathway. Mar Drugs. 2022;20(9):582.

[11] Park SJ, et al. Dieckol from Ecklonia cava suppresses the migration and invasion of HT1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of Rac1-ROS signaling. Mol Cells. 2012;33(2):141-149.

[12] Cho CH,et al. Dieckol, Derived from the Edible Brown Algae Ecklonia cava, Attenuates Methylglyoxal-Associated Diabetic Nephropathy by Suppressing AGE-RAGE Interaction. Antioxidants (Basel). 2023;12(3):593.

[13] Liu CL, et al. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFκB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells. Mar Drugs. 2013;11(1):50-66.

[14] Sung CS, et al. Antinociceptive Effects of Aaptamine, a Sponge Component, on Peripheral Neuropathy in Rats. Mar Drugs. 2023;21(2):113. Published 2023 Feb 4.

[15] Chen S, et al. Fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the PPARγ/NF‑κB signaling pathway. Exp Ther Med. 2022;25(1):69. Published 2022 Dec 14.

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