抗體人源化原理及應(yīng)用

一．什么是抗體人源化？

人源化抗體主要指鼠源單克隆抗體以基因克隆及DNA重組技術(shù)改造，重新表達(dá)的抗體，其大部分氨基酸序列為人源序列取代，基本保留親本鼠單克隆抗體的親和力和特異性，又降低了其異源性，有利于抗體應(yīng)用于人體。

人源化抗體就是指抗體的恒定區(qū)部分（即CH和CL區(qū)）或抗體所有全部由人類抗體基因所編碼。人源化抗體可以大大減少異源抗體對人類機體造成的免疫副反應(yīng)。人源化抗體包括嵌合抗體、改型抗體和全人源化抗體等幾類。

二．抗體人源化原理

1. 嵌合抗體：嵌合抗體是利用DNA重組技術(shù)，將異源單抗的輕、重鏈可變區(qū)基因插入含有人抗體恒定區(qū)的表達(dá)載體中，轉(zhuǎn)化哺乳動物細(xì)胞表達(dá)出嵌合抗體，這樣表達(dá)的抗體分子中輕重鏈的V區(qū)是異源的，而C區(qū)是人源的，這樣整個抗體分子的近2/3部分都是人源的。這樣產(chǎn)生的抗體，減少了異源性抗體的免疫原性，同時保留了親本抗體特異性結(jié)合抗原的能力。

2. 改型抗體：改型抗體也稱CDR植入抗體（CDR graftingantibody），抗體可變區(qū)的CDR是抗體識別和結(jié)合抗原的區(qū)域，直接決定抗體的特異性。將鼠源單抗的CDR移植至人源抗體可變區(qū)，替代人源抗體CDR，使人源抗體獲得鼠源單抗的抗原結(jié)合特異性，同時減少其異源性。

3. 表面重塑抗體：表面重塑抗體是指對異源抗體表面氨基酸殘基進行人源化改造。該方法的原則是僅替換與人抗體SAR差別明顯的區(qū)域，在維持抗體活性并兼顧減少異源性基礎(chǔ)上選用與人抗體表面殘基相似的氨基酸替換；另外，所替換的區(qū)段不應(yīng)過多，對于影響側(cè)鏈大小、電荷、疏水性，或可能形成氫鍵從而影響到抗體互補決定區(qū)（CDR）構(gòu)象的殘基盡量不替換。

4. 全人源化抗體：全人源化抗體是指將人類抗體基因通過轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體技術(shù)，將人類編碼抗體的基因全部轉(zhuǎn)移至基因工程改造的抗體基因缺失動物中，使動物表達(dá)人類抗體，達(dá)到抗體全人源化的目的。

三．抗體人源化應(yīng)用：

1. 在腫瘤治療方面：單抗腫瘤藥物能有效地降低傳統(tǒng)腫瘤藥物治療的不良反應(yīng)。這些人源化單克隆抗體的研制主要是針對那些與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的靶分子。還有一些人源化單抗是通過攜帶抗癌藥物如毒素、細(xì)胞毒藥物、放射性核素、酶、化療藥物等分子而發(fā)揮作用。這樣偶聯(lián)而成“生物導(dǎo)彈”，從而達(dá)到特異性殺傷癌細(xì)胞的作用。

2. 在器官移植中的應(yīng)用：利用抗體藥物作為實體器官移植的誘導(dǎo)治療逐漸增加。

3. 在自身免疫性疾病方面的應(yīng)用：在對自身免疫病的治療中，單抗藥物通過清除激活的細(xì)胞，阻滯其功能，或?qū)⑸�高的促炎�?xì)胞因子水平降至正常水平而抑制過度的免疫病理學(xué)反應(yīng)。