SNCA靶向治療研究與SNCA基因人源化模型B6-hSNCA小鼠的應用

今天和大家見面的是帕金森�。≒D）&路易體癡呆癥（DLB）重要治療靶點SNCA的人源化模型。首先，讓小賽帶大家了解一下帕金森�。≒D）和SNCA基因吧。

帕金森�。≒D）
帕金森�。≒D）是一種主要影響中老年群體的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，僅次于阿爾茨海默�。ˋD）的第二常見神經(jīng)退行性疾病。其主要特征是大腦中多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失，導致震顫、僵硬和運動困難等癥狀。根據(jù)帕金森基金會（PF）的統(tǒng)計，全球有超過1000萬人患有PD，預計在未來30年內(nèi)，其發(fā)病率將翻一番^[1]。PD在臨床表現(xiàn)、病理特征和基因特性上均呈現(xiàn)異質(zhì)性，可分為快速進展型和緩慢進展型。然而，無論哪種類型，目前都無法根治，患者只能接受對癥治療，以改善運動和非運動癥狀^[2]。
 

全世界不同地區(qū)每10萬人中帕金森病的年齡標準化患病率^[3]

帕金森�。≒D）的遺傳學機制
帕金森病（PD）在臨床上已有超過200年的認知歷史，病理描述也超過了100年，但對其全面理解仍有待深化。PD的風險因素包括年齡、性別、農(nóng)藥接觸、腦外傷和家族史等，其主要病理機制是基底神經(jīng)節(jié)的功能障礙，這是一組在調(diào)節(jié)運動啟動和順利執(zhí)行方面起關鍵作用的相互關聯(lián)的皮質(zhì)下核和腦干核。具體而言，中腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元缺失影響了向紋狀體（由尾狀核和蒼白球組成）的信號傳導，從而導致黑質(zhì)發(fā)育不全。從遺傳學角度看，自從第一個與PD相關的基因SNCA被發(fā)現(xiàn)以來，過去的20多年里，已經(jīng)有100多個不同的基因被發(fā)現(xiàn)與PD的易感性有明確的關聯(lián)^[4]。
 

帕金森病（PD）的遺傳學和治療研究進展^[5]

SNCA基因及其它相關基因突變導致帕金森�。≒D）^[7]

靶向SNCA治療帕金森病（PD）

靶向SNCA基因或α-突觸核蛋白（α-syn）治療帕金森�。≒D）的不同策略[12]

SNCA靶向療法的臨床前研究小鼠模型
Ionis公司開發(fā)的一款名為ION464的SNCA靶向反義核苷酸（ASO）療法于2022年獲批進入Ⅰ期臨床試驗^[13]。在臨床前研究中，表達人源野生型SNCA基因的WT SNCA-PAC小鼠被用于驗證該藥物對α-突觸核蛋白（α-syn）形成的抑制效果。研究結果顯示，ION464可以抑制α-突觸核蛋白（α-syn）的生成，防止神經(jīng)元在暴露于毒性α-突觸核蛋白（α-syn）纖維后的死亡，并減輕病理表型和運動缺陷^[14]。此外，Thy1-SNCA小鼠、TH-SNCA-140 m小鼠和α-syn A53T小鼠等多種表達人類野生型或突變SNCA基因的小鼠模型也被用來評估SNCA靶向的ASO和其它小核酸藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-突觸核蛋白（α-syn）形成的抑制效果^[15-18]。
 

PEI/SNCA-siRNA納米顆粒顯著降低Thy1-aSyn小鼠腦部SNCA mRNA和蛋白表達^[18]

SNCA基因人源化模型—B6-hSNCA小鼠

為了滿足對帕金森新療法的迫切需求，賽業(yè)生物可提供多種轉(zhuǎn)基因、點突變或人源化模型，以便進行臨床前評估，尤其是在SNCA靶向的基因療法或小核酸藥物領域。其中，B6-hSNCA小鼠（產(chǎn)品編號：C001427）是通過基因編輯技術將小鼠Snca基因原位替換為人源SNCA基因，成功地表達人源SNCA基因而不表達小鼠內(nèi)源性Snca基因的人源化模型。此外，我們還可以在此模型的基礎上構建熱門致病點突變?nèi)嗽椿�模型，以滿足CRISPR、ASO、siRNA和miRNA等新興療法的需求。

野生型小鼠（WT）和B6-hSNCA小鼠（hSNCA）體內(nèi)基因表達的檢測

總  結
B6-hSNCA小鼠（產(chǎn)品編號：C001427）模型能夠有效地表達人源SNCA基因，而不表達小鼠內(nèi)源性Snca基因。在其腦部和脾臟中，都有顯著的人源基因表達。因此，B6-hSNCA小鼠模型可用于研究帕金森�。≒D）&路易體癡呆癥（DLB）等SNCA基因相關的神經(jīng)退行性疾病。

此外，賽業(yè)生物基于自主研發(fā)的TurboKnockout融合BAC重組的技術創(chuàng)新，可以提供基于該模型構建的熱門點突變疾病模型，并可根據(jù)不同點突變提供定制服務，以滿足廣大研發(fā)人員對帕金森�。≒D）和路易體癡呆癥（DLB）等疾病藥物篩選和藥效學等實驗的需求。

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