恩格列凈通過 NHE/PKC/NOX 軸防止人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激
鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）恩格列凈（EMPA）已被批準(zhǔn)用于治療心力衰竭，因?yàn)樗鼘Π楹筒话樘悄虿』颊叩男难芫幸嫣�。EMPA 對心血管的保護(hù)作用可能部分解釋為其對內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的直接作用。
EMPA 在 ECs 中顯示出強(qiáng)大的抗氧化作用。活細(xì)胞圖像顯示，在 TNF-α 刺激的靜態(tài)人 ECs 中，EMPA 抑制 ROS 的產(chǎn)生并恢復(fù) NO 生物利用度。最近，研究首次發(fā)現(xiàn) SGLT2i 還能抑制暴露于10% 拉伸應(yīng)力下的人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞（HCAECs）中 ROS 的產(chǎn)生和細(xì)胞通透性的增加，揭示了EMPA對動態(tài)培養(yǎng)的 ECs 也發(fā)揮保護(hù)作用。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）1/4抑制劑 GKT136901 降低了 10% 拉伸應(yīng)力下 ECs 中的 ROS，其程度與 EMPA 相似，且與 EMPA 聯(lián)合使用時(shí)對 ROS 降低能力也不會增強(qiáng)，這支持 NOX 作為關(guān)鍵介質(zhì)參與 EMPA 的抗氧化作用。
暴露于 TNF-α 和循環(huán)拉伸會增加 ECs 和心肌細(xì)胞中鈉氫交換體（NHE）的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉（Na+）增加。據(jù)推測，Na+ 通過鈉鈣交換體（NCX）增強(qiáng)胞質(zhì) Ca2+ 來觸發(fā) ECs 內(nèi) ROS 的產(chǎn)生，從而刺激 Ca2+ 依賴性蛋白激酶C（PKC）亞型。PKC 活性升高，尤其是 PKC-β，在人 ECs 的 NOX 活化和 ROS 產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用。先前的研究表明，SGLT2i 直接抑制 NHE，并且用 EMPA 或 Cariporide（NHE抑制劑）降低 NHE 活性可抑制受到增強(qiáng)的拉伸和 TNF-α 刺激的人 ECs 中 ROS 的產(chǎn)生。然而，EMPA 對細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 和 PKC 活性的影響在這些研究尚未調(diào)查。
最近，在荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心及德國石勒蘇益格-荷爾斯泰因大學(xué)麻醉學(xué)與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)系聯(lián)合課題組的一項(xiàng)研究中，假設(shè) EMPA 通過阻止 PKC 激活來抑制拉伸誘導(dǎo)的 NOX 活化和 ROS 生成。研究人員旨在探討PKC在拉伸刺激的 ECs 中參與 EMPA 降低 ROS 的作用，以及 EMPA 抑制 PKC 的上游信號通路。研究成果發(fā)表在 Redox Biology 期刊題為“Empagliflozin prevents oxidative stress in human coronary artery endothelial cells via the NHE/PKC/NOX axis”。
首先，將 HCAECs 暴露于4或24小時(shí)循環(huán)拉伸（1Hz）下，5% 的拉伸幅度作為生理對照，10% 幅度是損傷模型。與 5% 拉伸相比，10% 拉伸增加了 HCAECs 中的 PKC 活性（圖1 B），1 μM EMPA 和 10 nM LY-333531（PKCβ 抑制劑）完全還原了 PKC 活性（圖1 B ）。EMPA 和 LY-333531 均可阻止 10% 拉伸下 HCAECs 中 NOX 活性，但兩種藥物的聯(lián)合治療不能增強(qiáng)這種活性（圖1 C）。這些數(shù)據(jù)表明，EMPA 通過抑制 10% 拉伸下的 HCAECs 中的 PKC 活性來抑制 NOX 激活。
EMPA 和 LY-333531 均降低了 10% 拉伸誘導(dǎo)的 ROS 生成，聯(lián)合處理無額外效果（圖1 D）。LY-333531 恢復(fù)了 10% 拉伸后細(xì)胞 VE-鈣黏蛋白的丟失和通透性的增加（圖1 E、F）。免疫熒光染色顯示，10% 的拉伸顯著破壞了由VE-鈣粘蛋白形成的細(xì)胞間連接，而 LY-333531 可以阻止這種破壞（圖1 G）。這表明，EMPA 可以防止由 10% 拉伸引起的細(xì)胞通透性破壞。當(dāng) LY-333531 與 EMPA 聯(lián)合使用時(shí)，其內(nèi)皮保護(hù)作用沒有進(jìn)一步被放大，說明這兩種化合物具有相似的保護(hù)機(jī)制（圖1 E、F）。這些數(shù)據(jù)表明，EMPA 通過抑制 PKC 活性來降低 10% 拉伸下內(nèi)皮細(xì)胞中增加的 ROS 生成和細(xì)胞通透性。
此外，10 nM PKC 激活劑 PMA 刺激了 5% 拉伸下 ECs 中 ROS 的產(chǎn)生，表明 PKC 是 HCAECs 中氧化應(yīng)激的關(guān)鍵介質(zhì)之一。GKT136901 的應(yīng)用完全消除了 NOX 活性的增加，證明 NOX1/4 是促進(jìn)拉伸下 ECs 中 NOX 活化的主要亞型。
以上數(shù)據(jù)表明，EMPA 通過抑制 PKC 活性改善拉伸誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙。
為了探究 HCAECs 中胞質(zhì) Ca2+ 和氧化應(yīng)激的功能關(guān)系，應(yīng)用 0.2 μM 離子霉素（IONO）增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+，并激活內(nèi)皮細(xì)胞中的PKC。使用特異性 siRNA 轉(zhuǎn)染可使 PKC-β 表達(dá)降低 80%，這有效地消除了接受 IONO 的 HCAECs 中 NOX 活性和 ROS 產(chǎn)生的增加。此外，PKC-β 敲低阻斷了 10% 拉伸下 NOX 的活化，表明 PKC-β 是拉伸相關(guān)氧化應(yīng)激的介質(zhì)。
在靜態(tài) HCAECs 中，EMPA、NCX 抑制劑 ORM-10962 和鈣螯合劑 BAPTA-AM 降低了細(xì)胞內(nèi) Ca2+，EMPA 和 NCX 抑制劑 ORM-10962 的聯(lián)合使用未導(dǎo)致 Ca2+ 的進(jìn)一步降低（圖2 A），表明 EMPA 可能通過抑制 NCX 在HCAECs 中降低 Ca2+。在暴露于 10% 拉伸的細(xì)胞中，BAPTA-AM 和 ORM-10962 都阻止了由 10% 拉伸誘導(dǎo)的增強(qiáng)的 PKC 活性和氧化應(yīng)激（圖2 C、D、E）。此外，BAPTA-AM 和 ORM-10962 都恢復(fù)了 10% 拉伸后增加的細(xì)胞通透性。BAPTA-AM 阻止了 10% 拉伸下 HCAECs 中 VE-鈣粘蛋白的破壞，提示細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 是拉伸相關(guān)內(nèi)皮屏障功能障礙的中介。進(jìn)一步驗(yàn)證 NCX1 作為拉伸相關(guān) PKC 激活的中介作用，結(jié)果表明，NCX1的敲低阻止了由 10% 拉伸引起的 PKC 活性的增加。
上述數(shù)據(jù)表明，EMPA 可能會通過 NCX 降低細(xì)胞內(nèi) Ca2+，導(dǎo)致 10% 拉伸下 HCAECs 中的 PKC 活化和氧化應(yīng)激的抑制。
圖2 EMPA可能會通過NCX 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+，導(dǎo)致10% 拉伸下HCAECs中的PKC活化和氧化應(yīng)激的抑制。
NHE 抑制劑 Cariporide 阻止了 10% 拉伸誘導(dǎo)的 PKC 活性增加，與 EMPA 聯(lián)合使用時(shí)對 PKC 抑制作用沒有增強(qiáng)。與單獨(dú)使用 Cariporide 相比，和 EMPA 的聯(lián)合對拉伸增強(qiáng)的 NOX 活性具有相似的抑制能力。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，鈉泵抑制劑哇巴因（ouabain）有效上調(diào)暴露于 5% 拉伸下 HCAECs 中 ROS 的產(chǎn)生。這表明，EMPA 通過抑制 NHE/Na+ 通路抑制拉伸誘導(dǎo)的 PKC 活性和 NOX 活化。
最后，實(shí)驗(yàn)研究了 HCAECs 中 EMPA 是否通過抑制 NHE 活性和減少胞質(zhì) Na+ 來降低細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 。Cariporide 可降低靜息 ECs 中 Ca2+ （圖3 A），揭示了人 ECs 中 NHE 活性降低與細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 降低之間的因果關(guān)系。令人驚訝的是，Cariporide 與 EMPA 的組合比單獨(dú)使用 Cariporide 發(fā)揮了更有效的 Ca2+ 抑制作用。
為了探究 HCAECs 中 NHE1、胞質(zhì) Na+ 和 NCX1 在 Ca2+ 動員中的相互作用，在 Cariporide 或 Ouabain 存在下，在NCX1 敲低細(xì)胞中測量 Ca2+。NCX 敲低導(dǎo)致接受 Cariporide 的 HCAECs 中 Ca2+ 的進(jìn)一步減少（圖3 D），而 NHE 抑制劑沒有降低 Ca2+。此外，NCX 敲低完全消除了由 Ouabain 引起的細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 的增強(qiáng)（圖3 E），表明累積的胞質(zhì) Na+ 通過 NCX 可以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 的增加。這些數(shù)據(jù)表明，EMPA 可能通過抑制 Na/NCX 軸降低胞質(zhì) Ca2+，這種作用部分由 NHE 介導(dǎo)。
值得注意的是，目前的研究顯示 10% 拉伸或 EMPA 對 PKC-β、NOX4、NCX1 和 NHE1 的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平?jīng)]有顯著影響，這表明 EMPA 的內(nèi)皮保護(hù)作用不是由這些基因表達(dá)的變化介導(dǎo)的。
圖3 EMPA通過Na+/NCX途徑減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+，這部分是由NHE抑制介導(dǎo)的。
總之，該研究證明了，在機(jī)械力作用下 HCAECs 中 EMPA 對 PKC 抑制的新作用，這也可能是解釋觀察到的 SGLT2i 對暴露于不同病理刺激（例如高血糖、炎癥細(xì)胞因子、循環(huán)拉伸）的細(xì)胞的抗氧化作用的主要途徑。使用機(jī)械激活的 HCAECs，研究進(jìn)一步表明，EMPA 通過 NHE 和 NCX 等離子通道調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)（例如Na+ 和Ca2+）有助于改善內(nèi)皮功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)提高了關(guān)于 SGLT2i 對心血管益處的理解。
參考文獻(xiàn)：Li X, Wang M, Kalina JO, Preckel B, Hollmann MW, Albrecht M, Zuurbier CJ, Weber NC. Empagliflozin prevents oxidative stress in human coronary artery endothelial cells via the NHE/PKC/NOX axis. Redox Biol. 2024 Feb;69:102979. doi: 10.1016/j.redox.2023.102979. Epub 2023 Dec 2. PMID: 38061206; PMCID: PMC10749278.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061206/或點(diǎn)擊下方閱讀原文
圖片來源：所有圖片均來源于參考文獻(xiàn)
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EMPA 在 ECs 中顯示出強(qiáng)大的抗氧化作用。活細(xì)胞圖像顯示，在 TNF-α 刺激的靜態(tài)人 ECs 中，EMPA 抑制 ROS 的產(chǎn)生并恢復(fù) NO 生物利用度。最近，研究首次發(fā)現(xiàn) SGLT2i 還能抑制暴露于10% 拉伸應(yīng)力下的人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞（HCAECs）中 ROS 的產(chǎn)生和細(xì)胞通透性的增加，揭示了EMPA對動態(tài)培養(yǎng)的 ECs 也發(fā)揮保護(hù)作用。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）1/4抑制劑 GKT136901 降低了 10% 拉伸應(yīng)力下 ECs 中的 ROS，其程度與 EMPA 相似，且與 EMPA 聯(lián)合使用時(shí)對 ROS 降低能力也不會增強(qiáng)，這支持 NOX 作為關(guān)鍵介質(zhì)參與 EMPA 的抗氧化作用。
暴露于 TNF-α 和循環(huán)拉伸會增加 ECs 和心肌細(xì)胞中鈉氫交換體（NHE）的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉（Na+）增加。據(jù)推測，Na+ 通過鈉鈣交換體（NCX）增強(qiáng)胞質(zhì) Ca2+ 來觸發(fā) ECs 內(nèi) ROS 的產(chǎn)生，從而刺激 Ca2+ 依賴性蛋白激酶C（PKC）亞型。PKC 活性升高，尤其是 PKC-β，在人 ECs 的 NOX 活化和 ROS 產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用。先前的研究表明，SGLT2i 直接抑制 NHE，并且用 EMPA 或 Cariporide（NHE抑制劑）降低 NHE 活性可抑制受到增強(qiáng)的拉伸和 TNF-α 刺激的人 ECs 中 ROS 的產(chǎn)生。然而，EMPA 對細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 和 PKC 活性的影響在這些研究尚未調(diào)查。
最近，在荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心及德國石勒蘇益格-荷爾斯泰因大學(xué)麻醉學(xué)與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)系聯(lián)合課題組的一項(xiàng)研究中，假設(shè) EMPA 通過阻止 PKC 激活來抑制拉伸誘導(dǎo)的 NOX 活化和 ROS 生成。研究人員旨在探討PKC在拉伸刺激的 ECs 中參與 EMPA 降低 ROS 的作用，以及 EMPA 抑制 PKC 的上游信號通路。研究成果發(fā)表在 Redox Biology 期刊題為“Empagliflozin prevents oxidative stress in human coronary artery endothelial cells via the NHE/PKC/NOX axis”。
首先，將 HCAECs 暴露于4或24小時(shí)循環(huán)拉伸（1Hz）下，5% 的拉伸幅度作為生理對照，10% 幅度是損傷模型。與 5% 拉伸相比，10% 拉伸增加了 HCAECs 中的 PKC 活性（圖1 B），1 μM EMPA 和 10 nM LY-333531（PKCβ 抑制劑）完全還原了 PKC 活性（圖1 B ）。EMPA 和 LY-333531 均可阻止 10% 拉伸下 HCAECs 中 NOX 活性，但兩種藥物的聯(lián)合治療不能增強(qiáng)這種活性（圖1 C）。這些數(shù)據(jù)表明，EMPA 通過抑制 10% 拉伸下的 HCAECs 中的 PKC 活性來抑制 NOX 激活。
EMPA 和 LY-333531 均降低了 10% 拉伸誘導(dǎo)的 ROS 生成，聯(lián)合處理無額外效果（圖1 D）。LY-333531 恢復(fù)了 10% 拉伸后細(xì)胞 VE-鈣黏蛋白的丟失和通透性的增加（圖1 E、F）。免疫熒光染色顯示，10% 的拉伸顯著破壞了由VE-鈣粘蛋白形成的細(xì)胞間連接，而 LY-333531 可以阻止這種破壞（圖1 G）。這表明，EMPA 可以防止由 10% 拉伸引起的細(xì)胞通透性破壞。當(dāng) LY-333531 與 EMPA 聯(lián)合使用時(shí)，其內(nèi)皮保護(hù)作用沒有進(jìn)一步被放大，說明這兩種化合物具有相似的保護(hù)機(jī)制（圖1 E、F）。這些數(shù)據(jù)表明，EMPA 通過抑制 PKC 活性來降低 10% 拉伸下內(nèi)皮細(xì)胞中增加的 ROS 生成和細(xì)胞通透性。
此外，10 nM PKC 激活劑 PMA 刺激了 5% 拉伸下 ECs 中 ROS 的產(chǎn)生，表明 PKC 是 HCAECs 中氧化應(yīng)激的關(guān)鍵介質(zhì)之一。GKT136901 的應(yīng)用完全消除了 NOX 活性的增加，證明 NOX1/4 是促進(jìn)拉伸下 ECs 中 NOX 活化的主要亞型。
以上數(shù)據(jù)表明，EMPA 通過抑制 PKC 活性改善拉伸誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙。
圖1 EMPA通過抑制PKC活性減弱拉伸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞通透性。
為了探究 HCAECs 中胞質(zhì) Ca2+ 和氧化應(yīng)激的功能關(guān)系，應(yīng)用 0.2 μM 離子霉素（IONO）增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+，并激活內(nèi)皮細(xì)胞中的PKC。使用特異性 siRNA 轉(zhuǎn)染可使 PKC-β 表達(dá)降低 80%，這有效地消除了接受 IONO 的 HCAECs 中 NOX 活性和 ROS 產(chǎn)生的增加。此外，PKC-β 敲低阻斷了 10% 拉伸下 NOX 的活化，表明 PKC-β 是拉伸相關(guān)氧化應(yīng)激的介質(zhì)。
在靜態(tài) HCAECs 中，EMPA、NCX 抑制劑 ORM-10962 和鈣螯合劑 BAPTA-AM 降低了細(xì)胞內(nèi) Ca2+，EMPA 和 NCX 抑制劑 ORM-10962 的聯(lián)合使用未導(dǎo)致 Ca2+ 的進(jìn)一步降低（圖2 A），表明 EMPA 可能通過抑制 NCX 在HCAECs 中降低 Ca2+。在暴露于 10% 拉伸的細(xì)胞中，BAPTA-AM 和 ORM-10962 都阻止了由 10% 拉伸誘導(dǎo)的增強(qiáng)的 PKC 活性和氧化應(yīng)激（圖2 C、D、E）。此外，BAPTA-AM 和 ORM-10962 都恢復(fù)了 10% 拉伸后增加的細(xì)胞通透性。BAPTA-AM 阻止了 10% 拉伸下 HCAECs 中 VE-鈣粘蛋白的破壞，提示細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 是拉伸相關(guān)內(nèi)皮屏障功能障礙的中介。進(jìn)一步驗(yàn)證 NCX1 作為拉伸相關(guān) PKC 激活的中介作用，結(jié)果表明，NCX1的敲低阻止了由 10% 拉伸引起的 PKC 活性的增加。
上述數(shù)據(jù)表明，EMPA 可能會通過 NCX 降低細(xì)胞內(nèi) Ca2+，導(dǎo)致 10% 拉伸下 HCAECs 中的 PKC 活化和氧化應(yīng)激的抑制。
NHE 抑制劑 Cariporide 阻止了 10% 拉伸誘導(dǎo)的 PKC 活性增加，與 EMPA 聯(lián)合使用時(shí)對 PKC 抑制作用沒有增強(qiáng)。與單獨(dú)使用 Cariporide 相比，和 EMPA 的聯(lián)合對拉伸增強(qiáng)的 NOX 活性具有相似的抑制能力。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，鈉泵抑制劑哇巴因（ouabain）有效上調(diào)暴露于 5% 拉伸下 HCAECs 中 ROS 的產(chǎn)生。這表明，EMPA 通過抑制 NHE/Na+ 通路抑制拉伸誘導(dǎo)的 PKC 活性和 NOX 活化。
最后，實(shí)驗(yàn)研究了 HCAECs 中 EMPA 是否通過抑制 NHE 活性和減少胞質(zhì) Na+ 來降低細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 。Cariporide 可降低靜息 ECs 中 Ca2+ （圖3 A），揭示了人 ECs 中 NHE 活性降低與細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 降低之間的因果關(guān)系。令人驚訝的是，Cariporide 與 EMPA 的組合比單獨(dú)使用 Cariporide 發(fā)揮了更有效的 Ca2+ 抑制作用。
為了探究 HCAECs 中 NHE1、胞質(zhì) Na+ 和 NCX1 在 Ca2+ 動員中的相互作用，在 Cariporide 或 Ouabain 存在下，在NCX1 敲低細(xì)胞中測量 Ca2+。NCX 敲低導(dǎo)致接受 Cariporide 的 HCAECs 中 Ca2+ 的進(jìn)一步減少（圖3 D），而 NHE 抑制劑沒有降低 Ca2+。此外，NCX 敲低完全消除了由 Ouabain 引起的細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 的增強(qiáng)（圖3 E），表明累積的胞質(zhì) Na+ 通過 NCX 可以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 的增加。這些數(shù)據(jù)表明，EMPA 可能通過抑制 Na/NCX 軸降低胞質(zhì) Ca2+，這種作用部分由 NHE 介導(dǎo)。
值得注意的是，目前的研究顯示 10% 拉伸或 EMPA 對 PKC-β、NOX4、NCX1 和 NHE1 的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平?jīng)]有顯著影響，這表明 EMPA 的內(nèi)皮保護(hù)作用不是由這些基因表達(dá)的變化介導(dǎo)的。
圖4 結(jié)果概要。
EMPA通過抑制NHE/Na+/NCX軸降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+，進(jìn)而阻止10% 拉伸誘導(dǎo)的PKC活性和NOX活化，并抑制ROS的產(chǎn)生。總之，該研究證明了，在機(jī)械力作用下 HCAECs 中 EMPA 對 PKC 抑制的新作用，這也可能是解釋觀察到的 SGLT2i 對暴露于不同病理刺激（例如高血糖、炎癥細(xì)胞因子、循環(huán)拉伸）的細(xì)胞的抗氧化作用的主要途徑。使用機(jī)械激活的 HCAECs，研究進(jìn)一步表明，EMPA 通過 NHE 和 NCX 等離子通道調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)（例如Na+ 和Ca2+）有助于改善內(nèi)皮功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)提高了關(guān)于 SGLT2i 對心血管益處的理解。
參考文獻(xiàn)：Li X, Wang M, Kalina JO, Preckel B, Hollmann MW, Albrecht M, Zuurbier CJ, Weber NC. Empagliflozin prevents oxidative stress in human coronary artery endothelial cells via the NHE/PKC/NOX axis. Redox Biol. 2024 Feb;69:102979. doi: 10.1016/j.redox.2023.102979. Epub 2023 Dec 2. PMID: 38061206; PMCID: PMC10749278.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061206/或點(diǎn)擊下方閱讀原文
圖片來源：所有圖片均來源于參考文獻(xiàn)
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