Sirtuins 蛋白家族與機(jī)體衰老的聯(lián)系

衰老與健康狀況整體下降、虛弱程度增加有關(guān)，是多種分子和細(xì)胞損傷隨時(shí)間累積的結(jié)果[1][2]。多個(gè)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)機(jī)體老化中扮演重要角色，如 PI3K/AKT, mTOR, AMPK, Sirtuins (SIRTs) 蛋白。其中，Sirtuins 被稱為具有多種功能的蛋白質(zhì)家族，如代謝控制，表觀遺傳修飾和壽命延長(zhǎng)[3][4]。

Sirtuins (SIRTs) 蛋白家族是 NAD+ 依賴性脫乙酰酶和脫酰酶，由七個(gè)成員組成 (SIRT1-7)[5]。SIRTs 蛋白家族成員之間的差異最初歸因于它們的亞細(xì)胞定位的離散模式。

圖 1. 哺乳動(dòng)物 Sirtuins 的細(xì)胞內(nèi)定位^[5]。

SIRTs 可控制重要的細(xì)胞過(guò)程，包括 DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞代謝、線粒體功能和炎癥，被認(rèn)為是細(xì)胞功能和生物體健康壽命的重要調(diào)節(jié)劑。在臨床前模型中，SIRTs 表達(dá)和活性的增加可減緩疾病進(jìn)展并改善心血管功能，并延緩細(xì)胞衰老的各種特征[6][7]。

20 世紀(jì) 90 年代首次發(fā)現(xiàn) SIRT2 基因可以延長(zhǎng)酵母的壽命，使 SIRTs 成為最早被發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)壽基因家族之一[8]。2021年，A Roichman 等發(fā)現(xiàn) SIRT6 過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致雄性和雌性 B6 小鼠的虛弱程度減少并延長(zhǎng)壽命[9]。2023年，Zhang 等發(fā)現(xiàn) SIRT2 缺乏會(huì)加劇人類和小鼠衰老引起的血管重塑，細(xì)胞質(zhì)-線粒體軸 (SIRT2- p66Shc - mROS) 對(duì)血管衰老至關(guān)重要[10]。

同年，F(xiàn)ernández-Ruiz 研究確定 SIRT2 - STAT3 - CDKN2B 軸為靈長(zhǎng)類動(dòng)物生理性心臟衰老的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并表明 SIRT2 過(guò)表達(dá)可逆轉(zhuǎn)小鼠的自然心臟衰老，這表明 SIRT2 調(diào)節(jié)可用于預(yù)防心臟衰老和衰老相關(guān)疾病[11]。

表 1. 與衰老相關(guān)的 SIRT 家族的性質(zhì)和功能^[12]。

衰老是細(xì)胞和組織損傷逐漸累積的系統(tǒng)性反應(yīng)，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)能力的惡化。細(xì)胞和機(jī)體通過(guò)預(yù)防病變、修復(fù)病變、移除和替換不可修復(fù)的結(jié)構(gòu)以及下游補(bǔ)償?shù)�，具體表現(xiàn)為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫炎癥、細(xì)胞新陳代謝、氧化應(yīng)激、DNA 修復(fù)等多種方式延緩損傷的積累[12][13]。

圖 3. SIRTs 在炎癥中的作用概述^[6]。 

 

(A) SIRTs 主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)發(fā)揮抗炎作用，早期抑制 SIRT2 可以預(yù)防神經(jīng)炎癥，具體表現(xiàn)為 GFAP、IL-β、IL-6 和 TNF-α 水平降低；(B) SIRT 可以負(fù)向調(diào)節(jié)多種促炎細(xì)胞因子；(C) SIRTs 參與 NF-κB 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。

此外，研究表明，Sirtuin 介導(dǎo)的線粒體自噬在衰老和年齡相關(guān)疾病中發(fā)揮著顯著作用。SIRT1 和 SIRT3 可以作用于 PINK1/Parkin 通路的上游，并通過(guò)許多其他通路激活線粒體自噬。同時(shí)，Sirtuins 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和酶，如 HIF-1α、PGC-1α、FOXO1、PPARγ 等。Sirtuins 還可以通過(guò)與線粒體自噬蛋白（如 ATG5、ATG7 和 ATG8）相互作用和/或翻譯后修飾來(lái)直接影響線粒體自噬。此外，它們還可以間接增加線粒體自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，如 mTORC1、PARK1、Beclin-1、BNIP3 等。越來(lái)越多的證據(jù)表明去乙�；�酶是線粒體自噬過(guò)程及其對(duì)衰老和年齡相關(guān)疾病影響的關(guān)鍵因素[12]。

圖 4. SIRT1 介導(dǎo)的線粒體自噬途徑^[12]。 

 

PARP1 與 SIRT1 競(jìng)爭(zhēng) NAD⁺，導(dǎo)致 SIRT1-PPARGC1A-UCP2 軸受到抑制，從而導(dǎo)致線粒體膜電位增加并抑制線粒體自噬。miR-22 抑制 SIRT1/PGC-1α 軸并降低 PINK1/Parkin 表達(dá)，抑制線粒體自噬。SIRT1 使 FOXO1/3 去乙�；�并直接或通過(guò)激活 FOXO1/3-PINK1-Parkin 軸增強(qiáng)線粒體自噬。SIRT1 使 MFN2 的 K655 和 K662 位點(diǎn)去乙�；�并增強(qiáng)線粒體自噬。17b-E2 增加 SIRT1 和 AMPK 表達(dá)并減少 mTOR 表達(dá)，從而增強(qiáng)線粒體自噬。

自從發(fā)現(xiàn) Sirtuins 可以延長(zhǎng)釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 和秀麗隱桿線蟲(chóng) (Caenorhabditis elegans) 的壽命以來(lái)，Sirtuin 延長(zhǎng)壽命的機(jī)制以及是否可以延長(zhǎng)其他物種的壽命已被積極研究。許多關(guān)于沉默調(diào)節(jié)蛋白激活劑的研究現(xiàn)已達(dá)成共識(shí)。

Sirtuin 激活劑可以通過(guò)激活 Sirtuin 誘導(dǎo)的多種生物功能來(lái)調(diào)節(jié)衰老和與年齡相關(guān)的疾病，并在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出顯著的衰老延遲和疾病緩解作用 (表 2)。表 2. Sirtuins 的激活劑^[12]。

IRT1 的活性可以通過(guò)被稱為 Sirtuin 激活化合物 (STACs) 的藥物來(lái)增加。最早的 STACs 之一白藜蘆醇是在對(duì)增加人類 SIRT1 活性并延長(zhǎng)酵母壽命的分子進(jìn)行篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)的[14]。此后出現(xiàn)了效力和特異性不斷提高的幾代 STACs，包括 SRT1720 和 SRT2104[15]。此外，衰老過(guò)程中 NAD+ 水平下降會(huì)降低 Sirtuin 活性，這可能會(huì)促進(jìn)衰老過(guò)程。

 

隨著世界各地人類預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng)，尋求與年齡相關(guān)的疾病解決方案的人數(shù)也在不斷增加。全球 8.5% 的人口（6.17 億）年齡在 65 歲或以上，很明顯，SIRTs 家族在衰老過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其研究有助于改善人們的生活質(zhì)量。今天，小 M 為大家介紹了 SIRTs 家族與機(jī)體衰老之間的聯(lián)系。小伙伴們感興趣的話請(qǐng)進(jìn)官網(wǎng)搜索 SIRTs 相關(guān)產(chǎn)品~

 

Resveratrol (trans-Resveratrol; SRT501) Resveratrol (trans-Resveratrol; SRT501)，特異性 SIRT1 活化劑。

Agrimol B Agrimol B，一種口服有效的 SIRT1 激活劑。

AGK2 AGK2，選擇性 SIRT2 抑制劑 (IC50 = 3.5 μM)。

Sirtinol Sirtuin 抑制劑，對(duì) ySITR2，hSIRT2 和 hSIRT2 的 IC50 值分別為 48 μM，57.7 μM 和 131 μM。

OSS_128167 OSS_128167，有效的選擇性 SIRT6 抑制劑。

SRT 1720 SRT 1720，人 SIRT1 有效激活劑 (EC1.5 = 0.16 μM)。

SRT 2104 SRT 2104，首創(chuàng)、高度選擇性、可通過(guò)血腦屏障的 SIRT1 (依賴于 NAD+) 激活劑。

Salermide Salermide，SIRT1 和 SIRT2 的抑制劑，可引起強(qiáng)效的癌癥特異性的凋亡性細(xì)胞死亡。

Nicotinamide riboside Chloride Nicotinamide riboside Chloride，具有口服活性的 NAD+ 的前體，增加 NAD+ 水平并激活 SIRT1 和 SIRT3。

Selisistat (EX-527) Selisistat (EX-527)，有效和選擇性的 SIRT1 抑制劑 (IC50 = 123 nM)。

Et-29 Et-29，有效和選擇性的 SIRT5 抑制劑 (Ki = 40 nM)。

Thiomyristoyl Thiomyristoyl，高效特異性的 SIRT2 抑制劑 (IC50 = 28 nM)。

[1] Roichman A, et al. Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan. Nat Commun. 2021 May 28;12(1):3208.[2] Lagunas-Rangel FA. SIRT7 in the aging process. Cell Mol Life Sci. 2022 May 18;79(6):297. [3] Ji Z, et al. Mitochondrial sirtuins, metabolism, and aging. J Genet Genomics. 2022 Apr;49(4):287-298. [4] Perico L, et al. Sirtuins in kidney health and disease. Nat Rev Nephrol. 2024 Feb 6. [5] Ziętara P, et al. Why Is Longevity Still a Scientific Mystery? Sirtuins-Past, Present and Future. Int J Mol Sci. 2022 Dec 31;24(1):728. [6] Wu QJ, et al. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 29;7(1):402. [7] Grootaert MOJ, et al. Sirtuins in atherosclerosis: guardians of healthspan and therapeutic targets. Nat Rev Cardiol. 2022 Oct;19(10):668-683.[8] Kaeberlein M, et al. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999 Oct 1;13(19):2570-80.[9] Roichman A, et al. Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan. Nat Commun. 2021 May 28;12(1):3208.[10] Zhang Y, et al. Sirtuin 2 deficiency aggravates ageing-induced vascular remodelling in humans and mice. Eur Heart J. 2023 Aug 1;44(29):2746-2759.[11] Fernández-Ruiz I. Sirtuin 2 protects against cardiac ageing. Nat Rev Cardiol. 2023 Dec;20(12):796.[12] Wan W, et al. Regulation of Mitophagy by Sirtuin Family Proteins: A Vital Role in Aging and Age-Related Diseases. Front Aging Neurosci. 2022 May 9;14:845330. [13] Moskalev A, et al. Targeting aging mechanisms: pharmacological perspectives. Trends Endocrinol Metab. 2022 Apr;33(4):266-280.[14] Howitz KT, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003 Sep 11;425(6954):191-6.[15] Milne JC, et al. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6.