載藥脂肪乳的分類、制備方法和工藝

前言

脂肪乳用作腸外營(yíng)養(yǎng)已有40多年的歷史而近年來將其作為藥物載體的研究日趨廣泛。與其他微粒給藥系統(tǒng)相比脂肪乳具有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：

作為油相的精制植物油和卵磷脂對(duì)人體無毒安全性好；可以使用現(xiàn)有非胃腸道營(yíng)養(yǎng)用脂肪乳的生產(chǎn)線進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)；能夠耐受高壓蒸汽滅菌；載藥量較脂質(zhì)體高。

因此脂肪乳作為新型給藥載體的應(yīng)用前景十分廣闊。

目前，多種載藥脂肪乳劑已先后上市并投入臨床使用，且臨床效果良好。國(guó)外上市的制劑產(chǎn)品包括丁酸氯維地平( Cleviprex ) 、丙泊酚注射液( Diprivan ) 國(guó)內(nèi)如廣東嘉博、北京托畢西、西安力邦等一些企業(yè)均已有仿制品上市銷售。

脂肪乳的分類

1.根據(jù)制備時(shí)所用乳化劑和附加劑不同而使乳滴

帶不同電荷可將脂肪乳分成兩類：荷正電的陽(yáng)離

子脂肪乳和荷負(fù)電的陰離子脂肪乳。常用的帶負(fù)電

荷的乳化劑與附加劑有卵磷脂、poloxamer188、油酸、去氧膽酸等，帶正電荷的脂質(zhì)與多糖有硬脂醇胺、油酸胺、殼聚糖、十六烷基溴化三甲胺、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二油酰磷脂酰膽堿

（DOPC）、12-二油酰氧丙基-N-，N-N-三甲基溴化銨（DOTAP）等。陰離子脂肪乳的乳滴表面帶負(fù)電荷使得乳滴具有高的zeta 負(fù)電位可避免乳滴的聚集從而具有較高的穩(wěn)定性而陽(yáng)離子乳劑由于可與帶負(fù)電荷生物膜產(chǎn)生靜電吸引力在局部給藥方面有廣闊的應(yīng)用前景。

2.根據(jù)乳滴大小又可將脂肪乳分為：普通脂肪乳和納米脂肪乳，前者平均粒徑為200～500nm屬于亞微乳，后者粒徑小于100nm。

3.根據(jù)含水量不同還可將乳劑分為：溶液型脂肪乳和干乳。​

制備方法和工藝研究

1.兩步乳化法

高剪切法和高壓均質(zhì)法，其一般也稱為兩步乳化法，首先在輕微加熱下將藥物、乳化劑溶解或分散在油相中，水溶性成分溶于水相中，水油兩相各自加熱至70℃然后兩相混合在80℃、16000r/min下高速分散5分鐘得粗乳，再迅速冷卻至20℃以下經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)或微射流機(jī)乳化即得脂肪乳，最后將脂肪乳的 pH 調(diào)至至7～8，經(jīng)0∙45μm濾膜過濾高壓滅菌所有操作均在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行。這種制備方法適合大批量生產(chǎn)。

2.乳化增溶技術(shù)( SolEmuls)

由于許多難溶性藥物在美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的注射油中溶解度低，開發(fā)出了一種 SolEmul技術(shù)，即將難溶性藥物以極細(xì)粉（藥物先經(jīng)流能磨微粉化）或者納米晶體（藥物粉末與表面活性劑溶液直接高壓均質(zhì)）形式加入預(yù)先制備的空白乳劑中，經(jīng)高壓均質(zhì)得到含藥脂肪乳。該法增加了微粉化或高壓均質(zhì)步驟使藥物直接載入脂核或 O/W 脂肪乳的界面膜上。他們用該法將油水均難溶的藥物卡馬西平、兩性霉素 B及依曲康唑等制

備成靜脈注射乳劑，其載藥量可達(dá)10g/L，粒徑為200nm 左右。值得注意的是這種方法制得的脂肪乳僅限用于注射給藥。

3.干乳制備技術(shù)

脂肪乳為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系在貯存和放置過程中易發(fā)生分層、破裂，而且在液態(tài)下乳劑中的輔料容易發(fā)生氧化分解，特別是注射用乳劑一般貯存有效期都較短，為1年半左右。因此Matsuda等研究人員在制備的粗乳中加入凍干保護(hù)劑，調(diào)節(jié) pH 至合適的范圍后，經(jīng)高壓均質(zhì)可得平均粒徑約為100nm 的乳劑，再于（－40）℃～（－25）℃下預(yù)凍10小時(shí)，第一次在0℃～10℃下干燥30小時(shí)，第二次在15℃～25℃下干燥10小時(shí)，所得脂肪乳凍干品中含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0∙1％～5％。常用的凍干保護(hù)劑有葡萄糖、乳糖、麥芽糖、P

VP、氨基酸等，其中氨基酸的加入可起到穩(wěn)定脂肪乳的作用，所用質(zhì)量濃度為0∙2％～0∙8％。

高壓均質(zhì)機(jī)在脂肪乳制備中的應(yīng)用

在脂肪乳的制備過程中，將已預(yù)處理的粗乳經(jīng)過高壓均質(zhì)機(jī)的高壓泵導(dǎo)入，經(jīng)過狹小的壓力閥高速導(dǎo)出，在剪切力、碰撞力等多項(xiàng)強(qiáng)力的作用下，對(duì)粗乳中的大乳滴進(jìn)行破碎。高壓均質(zhì)的原理可用湍流和氣穴現(xiàn)象來說明，高壓泵使通過壓力閥的粗乳獲得高流速，流體間產(chǎn)生局部湍流漩渦，而產(chǎn)生的壓力差使流體間的相互劇烈碰撞，乳滴的粒徑逐漸變小，通過均質(zhì)時(shí)間或次數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)粒度及粒度分布的控制。

NEXSTAR均質(zhì)機(jī)可提供完整的脂肪乳制備解決方案，以及全程低溫工作高壓模塊整體設(shè)計(jì)、可實(shí)現(xiàn)在線SIP/CIP,符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，提高穩(wěn)定性PLC控制系統(tǒng)，全程自動(dòng)加壓操安全壓力設(shè)定與報(bào)警

參考文獻(xiàn)：
林巧平，周建平. 藥物載體脂肪乳的研究與應(yīng)用[J].藥學(xué)進(jìn)展2005年
李曉鋒.載藥脂肪乳的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].華西藥學(xué)雜志2009