細(xì)胞因子IL-17在靶向藥物及自身免疫性疾病中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

原文章來源：胖貓生命醫(yī)學(xué)，作者： 胖貓的生命醫(yī)學(xué)札記

雖然成藥比TNFα晚，但I(xiàn)L-17也是很經(jīng)典的一個(gè)靶點(diǎn)了。靶向該靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)殺紅了眼，IL-17都快被盤出火星子了！為啥大家都在卷IL-17？可能是出于以下幾個(gè)原因：

1、體內(nèi)來源廣，阻斷一個(gè)因子，堵上多個(gè)出口
IL-17主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，但除Th17外，其他免疫細(xì)胞也可在不同刺激下產(chǎn)生IL-17。包括，γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞（ILC3）、粘膜相關(guān)不變T細(xì)胞（MAIT）、Treg細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞。

2、IL-17亞家族多，藥物概念花樣多
IL-17細(xì)胞因子家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。

其中IL-17A和IL-17F和炎癥相關(guān)，他們以二聚體的形式發(fā)揮作用，但是嚴(yán)重程度不同。因此在藥物設(shè)計(jì)的時(shí)候可以做單靶（靶向IL-17A）或者雙靶（IL-17A和F），即使單靶向IL-17A也可以起到一靶兩用的作用。除了和自己家族亞型聯(lián)合做雙靶外，還可以和其他細(xì)胞因子組合雙靶，反正無論如何，一個(gè)靶點(diǎn)，多個(gè)功效這個(gè)噱頭是絕對(duì)可以整出來的。

3、頭對(duì)頭試驗(yàn)，“完爆”其它靶點(diǎn)
在自免領(lǐng)域，細(xì)胞因子抑制生物制劑競(jìng)爭(zhēng)激烈，頭對(duì)頭試驗(yàn)開展眾多。在其中，IL-17靶點(diǎn)表現(xiàn)出眾，大有“完爆”其它靶點(diǎn)的趨勢(shì)，包括對(duì)TNF、IL-12/IL-23以及IL-23p19。

這個(gè)故事講出去就非常吸引人的眼球了，尤其是在內(nèi)部立項(xiàng)討論時(shí)，這樣的靶點(diǎn)通過率就非常高了，當(dāng)然外部市場(chǎng)也能交代過去。

4、適應(yīng)癥多，除了自免也和腫瘤相關(guān)
IL-17在多種類型的自身免疫性疾病中起到作用，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化（MS）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等。在腫瘤微環(huán)境中，IL-17通過募集髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展。

因此，靶向IL-17除了可以治療多種自免適應(yīng)癥外，還存在治療腫瘤的潛力，想象空間非常大！

5、成藥風(fēng)險(xiǎn)小，已有很多上市產(chǎn)品
正所謂走前人走的路，讓前人無路可走！最早靶向IL-17的藥物是諾華的可善挺（Secukinumab），后面又有禮來的拓咨（Ixekizumab），利奧制藥靶向IL-7RA的布達(dá)魯單抗（brodalumab），最近在國(guó)內(nèi)上市的，優(yōu)時(shí)比靶向IL-7A/F的Bimekizumab。一眾Big Pharma的上市的產(chǎn)品，已經(jīng)把這個(gè)靶點(diǎn)的有效性和安全性等問題統(tǒng)統(tǒng)在臨床得到了證明，收益和風(fēng)險(xiǎn)非常清晰了，因此立項(xiàng)此管線的收益就是非常簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)題了。

6、銷售空間可描述性高
以2023年美國(guó)的銀屑病市場(chǎng)為例，TNF靶點(diǎn)的藥物和IL-17靶點(diǎn)的藥物市場(chǎng)空間相當(dāng)。但是TNF靶點(diǎn)的市場(chǎng)，“前藥王”阿達(dá)木單抗一枝獨(dú)秀，而IL-17靶點(diǎn)則藥物眾多，市場(chǎng)較為分散，頭部很難形成。這無疑給了靶向IL-17藥物提供了巨大的想象空間，“拳打藥王阿達(dá)木，腳踢老哥可善挺”，橫批“一統(tǒng)自免”！

總結(jié)：以上6條大概能涵蓋卷IL-17靶點(diǎn)的根本原因。無非是，在其中選擇幾條，添油加醋的搞一個(gè)新概念出來！譬如，除抗體藥物外，還有人還在做口服IL-17抑制劑，這就仁者見仁智者見智了！

逐典高活性偏向性IL-2

逐典生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)具有十多年跨國(guó)公司工作經(jīng)驗(yàn)，在蛋白分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，曾將多個(gè)蛋白新分子藥物推至臨床階段。逐典生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)?wèi){借專有的蛋白設(shè)計(jì)平臺(tái)，開發(fā)出具有偏向性的IL-2，通過改變與α、β和γ三種不同受體的親和力實(shí)現(xiàn)優(yōu)先高效激活CD8+T細(xì)胞或者高效優(yōu)先激活Treg細(xì)胞。不論通過展示在免疫細(xì)胞表面，抑或是從人體分離相關(guān)免疫細(xì)胞中使用，偏向型IL-2的使用會(huì)更有效地滿足細(xì)胞藥物研發(fā)需求

下面以逐典生物IL-2 AID為例，展示其優(yōu)先激活Treg細(xì)胞的相關(guān)數(shù)據(jù)（其他更多偏向性細(xì)胞因子信息，歡迎聯(lián)系技術(shù)熱線15951985773）。

圖1. IL-2 AID分子更易使穩(wěn)定表達(dá)有αβγ受體的細(xì)胞增殖

圖2. 體外刺激人PBMC結(jié)果顯示，IL-2 AID分子可以優(yōu)先刺激Treg增殖，與IL-2 WT相比，CD8+ T和Treg ED50差值明顯增大