細胞因子IL-23信號通路原理及在自免藥物開發(fā)上的應用

以下文章來源于胖貓的生命醫(yī)學札記 ，作者胖貓生命醫(yī)學

上周FDA批準了強生靶向IL-23的雙重作用抑制劑Tremfya（Guselkumab，古塞奇尤單抗）用于治療中重度活動性潰瘍性結腸炎 (UC) 成人患者。Tremfya是首個也是唯一一個獲批用于治療活動性潰瘍性結腸炎的針對IL-23的雙重作用抑制劑。此前古塞奇尤單抗已經(jīng)獲批了斑塊型銀屑病以及銀屑病關節(jié)炎。

靶向制劑通過阻斷關鍵炎癥細胞因子、細胞表面分子或信號傳遞蛋白而發(fā)揮治療作用，因起效快、療效確切、長期獲益顯著等優(yōu)勢而得到快速發(fā)展，成為自身免疫病藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場。近十年來，靶向炎癥通路因子、阻斷Th2通路、阻斷Th17通路、靶向B細胞等機制的藥物層出不窮，尤其是Th2 、Th17通路上。不同免疫疾病相關通路的關鍵因子，免疫細胞的表面分子，以及免疫相關的功能請見下圖：

1、IL-23

靶點介紹IL-23是一種由p19和p40兩個亞基組成的促炎細胞因子。p40亞基是一個與IL-12共享的亞基結構。IL-23和IL-12雖然有相同的亞基，但是兩個細胞因子具有不同的受體和不同的作用。IL-12誘導Th1細胞的發(fā)育，從而產生IFN-γ，而 IL-23 在促炎環(huán)境中參與 Th17細胞的分化，尤其是在TGF-β和IL-6存在的情況下。

IL-23的信號通路包括兩條受體鏈和胞內的信號蛋白：Jak2和Tyk2；JAK激酶下游的STAT3和STAT4。受體復合物結合IL-23后會活化胞內的Jak2和Tyk2，導致受體復合物磷酸化，并形成STAT的�？课稽c，STAT隨后磷酸化、二聚化并易位到細胞核中，然后激活靶基因。STAT4的磷酸化對IFN-γ的分泌以及后續(xù)Th1細胞的分化至關重要；STAT3的磷酸化對于Th17細胞的發(fā)育至關重要。總體而言，IL-23通路可以誘導細胞因子的級聯(lián)反應，激活免疫細胞，誘導免疫反應。2、IL-23在自免疾病中的作用IL-23是先天免疫反應和適應性免疫反應之間的橋梁，對驅動早期局部免疫反應至關重要。IL-23最誘導IFN-γ產生，這在Th1反應和細胞介導的免疫反應中至關重要。此外，IL-23在NK細胞活化、增強T細胞增殖和調節(jié)抗體產生中起主導作用。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-23在多種自免疾病中含量增加，包括銀屑病、炎癥性腸�。↖BD）、類風濕性關節(jié)炎（RA）和多發(fā)性硬化癥（MS）等。

同時，IL-23可以誘導Th17細胞的成熟因子，后者又被證明為自身免疫的主要參與者，因此，IL-23也是自免疾病信號通路的重要組成部分。IL-23作為IL-17的上游靶點，成為了自免藥物開發(fā)的重要靶點。3、競爭情況在藥物開發(fā)市場，IL-23靶點的藥物競爭情況相當激烈，甚至是慘烈!已上市的四個藥物分別是古塞奇尤單抗、替瑞奇珠單抗、利生奇珠單抗和Mirikizumab。除此之外，還有大量管線處在臨床開發(fā)階段，不過國內的公司好像不多。具體見下圖：