脂質(zhì)的分類和作用及其在藥物運(yùn)輸中的應(yīng)用

圖 1.  脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

(圖片來源：2014 Encyclopædia Britannica, Inc.)  
 

• 脂肪酸: 構(gòu)成脂肪，磷脂及糖脂的基本物質(zhì)，多數(shù)脂肪酸在人體內(nèi)均能合成，在必要時脂肪酸可以通過 β-氧化途徑產(chǎn)生能量；

• 甘油脂質(zhì)，如三酰甘油 TG，是體內(nèi)能量的儲存形式，可以分解為甘油和脂肪酸；
• 甘油磷脂、鞘脂、糖脂是細(xì)胞膜的組成部分，參與細(xì)胞膜的構(gòu)成和信號傳導(dǎo)等；
• 甾醇脂質(zhì)，如膽固醇是許多生物分子的前體，包括激素 (如雌激素和睪酮)、膽汁酸和維生素 D 等[2]；
• 孕烯醇酮脂和其磷酸化衍生物在細(xì)胞膜間寡糖的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中具有重要作用；
• 多聚乙烯和其衍生物是許多抗細(xì)菌、真菌，以及抗癌藥物的重要組成成分，如 Aflatoxin B1。

脂質(zhì)與多種疾病相關(guān)，脂質(zhì)代謝和不同疾病之間的機(jī)制關(guān)聯(lián)可以為延緩或治療相關(guān)的疾病提供新的治療策略，以衰老為例：

研究表明，脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老。細(xì)胞衰老涉及的主要脂質(zhì)代謝過程包括脂質(zhì)攝取、運(yùn)輸、合成、氧化和脂質(zhì)儲存，這些過程與衰老細(xì)胞的存活和衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 分泌密切相關(guān)。
注： SASP, Senescence-associated secretory phenotype，衰老相關(guān)分泌表型，是與衰老細(xì)胞相關(guān)的表型，其中那些細(xì)胞分泌高水平的炎性細(xì)胞因子，免疫調(diào)節(jié)劑，生長因子和蛋白酶。
 

圖 3. 衰老細(xì)胞中脂質(zhì)代謝過程的改變^[3]。 

 
01
衰老細(xì)胞中的脂質(zhì)攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)：

• 細(xì)胞膜上 CD36、LDLR 和 CAV-1 的增加促進(jìn)了 FAs (Fatty acids, 脂肪酸) 和膽固醇的攝取。

• PLA2 (磷脂酶 A2) 的激活將 PUFA (polyunsaturated fatty acid，多不飽和脂肪酸) 從質(zhì)膜中釋放出來。

• ABCA1 (三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 A1) 在溶酶體中的高表達(dá)導(dǎo)致溶酶體膽固醇的積累。

 
02
衰老細(xì)胞中的脂質(zhì)合成：

• 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 (SREBP) 和關(guān)鍵限速酶 (脂肪酸合酶 FASN、乙酰輔酶 A 羧化酶 ACC 和 3-羥基-3-甲基戊二酸還原酶 HMGCR) 促進(jìn)衰老的發(fā)生和發(fā)展。

 
03
衰老細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化：

• FAs β-氧化和 LPO (lipid peroxidation, 脂質(zhì)過氧化) 增強(qiáng)，與 ROS 積累有關(guān)。

• PUFA 作為氧化皮素合成的底物，如 ALOX5 (花生四烯酸 5-脂氧合酶) 和 COX2 (環(huán)氧合酶-2)，導(dǎo)致氧化皮素 SASP 的釋放。

 
04
衰老細(xì)胞中的脂質(zhì)儲存：

• FAs 在 LD (Lipid droplet, 脂滴) 中以 TAG (甘油三酯) 的形式積累，以抵抗各種應(yīng)激^[3]。

 
此外，脂質(zhì)代謝的改變或脂質(zhì)的刺激可促進(jìn)相關(guān)疾病的發(fā)生。

例如 LDL、ox-LD、TRLs、PA、LPS 可誘導(dǎo) EC (內(nèi)皮細(xì)胞)、VSMCs (血管平滑肌細(xì)胞) 和巨噬細(xì)胞的衰老，并通過引發(fā)炎癥環(huán)境和刺激斑塊不穩(wěn)定來促進(jìn)動脈粥樣硬化。而 HDL（高密度脂蛋白) 則起著相反的作用 (圖 4A)。

Ox-LDL 誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞衰老，導(dǎo)致修復(fù)失敗和軟骨降解 (圖 4B)。而對于慢性阻塞性肺病 COPD，氧固醇 27-OHC 和氧脂質(zhì) PGE2 通過誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞和氣道上皮衰老來促進(jìn)炎癥和受損的修復(fù)功能 (圖 4C)。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 4-HNE 推動癌癥細(xì)胞衰老，APOE 驅(qū)動 PMN-MDSC (多形核髓系來源的抑制細(xì)胞) 衰老，導(dǎo)致癌癥微環(huán)境中的免疫抑制和腫瘤促進(jìn) (圖 4D)。