Nature文獻(xiàn)解讀：缺血性心臟損傷通過(guò)心-腦軸免疫信號(hào)引起睡眠紊亂

2024年10月30日西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Cameron S. McAlpine研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表文章揭示缺血性心臟損傷通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)入腦引起睡眠紊亂，睡眠缺失可通過(guò)促進(jìn)心臟免疫細(xì)胞異常聚集加重心臟炎癥反應(yīng)。
 

1、MI損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞將單核細(xì)胞募集到大腦引起睡眠紊亂
健康雌性小鼠表現(xiàn)出規(guī)律性慢波睡眠活動(dòng)（SWS，70%出現(xiàn)在日間非活躍期，20%出現(xiàn)在夜間活躍期），動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠具有更多的SWS，出現(xiàn)睡眠紊亂。MI模型小鼠在損傷后第一天出現(xiàn)不規(guī)律的的SWS，并可持續(xù)1周，并出現(xiàn)睡眠增多的活性降低、體溫下降等癥狀，表明心血管疾病損傷可引起睡眠紊亂。

單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)MI模型小鼠大腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活（Trem2, Apoe, Itgax, Spp1 和Il3ra）和趨化因子信號(hào)基因（Ccl2, Ccl5, Ccl8, Ccl3, Ccl4, Cxcl2, Cxcl12）表達(dá)顯著增多，但非小膠質(zhì)細(xì)胞的巨噬細(xì)胞并不存在這種轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化。MI模型小鼠血液和腦脊液中IL-3Rα、IL-3, IL-6 和 CCL2水平升高。

流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MI模型小鼠大腦單核細(xì)胞數(shù)量增多，并可持續(xù)存在3天，中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并沒(méi)有發(fā)生變化。譜系細(xì)胞追蹤實(shí)驗(yàn)和成像實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MI模型損傷后單核細(xì)胞從外周募集到大腦中，主要出現(xiàn)在第三腦室的ChP和丘腦區(qū)域。敲除小膠質(zhì)細(xì)胞IL-3Rα（調(diào)控趨化因子的關(guān)鍵分子）可阻斷MI模型損傷引起CCL2水平升高、單核細(xì)胞浸潤(rùn)大腦中，表明MI損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞將外周單核細(xì)胞募集到第三腦室的ChP和丘腦。
 

圖1、 MI損傷后引起睡眠紊亂
 

2、單核細(xì)胞TNF信號(hào)介導(dǎo)MI損傷后睡眠增加
MI模型小鼠第三腦室和丘腦CCL2的受體CCR2表達(dá)增加，CCR2拮抗劑可減少M(fèi)I模型損傷后單核細(xì)胞浸潤(rùn)大腦，并能改善心血管病變引起睡眠障礙，敲除CCR2也能發(fā)揮類(lèi)似的作用。此外，將MI模型損傷后單核細(xì)胞注射到正常小鼠腦脊液中，增加SWS，并引起睡眠障礙，表明MI損傷后單核細(xì)胞募集到大腦后引起睡眠紊亂。

研究人員進(jìn)一步通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)MI損傷后單核細(xì)胞差異性富集表達(dá)基因主要與TNF信號(hào)相關(guān)。流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)MI損傷后大腦單核細(xì)胞TNF產(chǎn)生增多，但外周血液中TNF并沒(méi)有變化。MI模型小鼠腦脊液注射抗TNF抗體后盡管沒(méi)有改變浸潤(rùn)到大腦單核細(xì)胞的數(shù)量，但可顯著改善睡眠障礙。TNF敲除小鼠在接受MI模型小鼠來(lái)源的單核細(xì)胞后并不增加睡眠。

靠近ChP的丘腦視后核（thalamic lateral posterior nucleus，LPN）神經(jīng)元富集表達(dá)TNF受體TNFR1 。Tnfrsf1a敲除小鼠在經(jīng)歷MI損傷后并沒(méi)有出現(xiàn)睡眠增加。特異性敲除LPN神經(jīng)元Tnfrsf1a后可明顯改善MI引起的睡眠障礙。
 

圖2、單核細(xì)胞TNF信號(hào)介導(dǎo)MI損傷后睡眠增加

3、正常睡眠減少M(fèi)I損傷后心臟炎癥反應(yīng)
與MI損傷經(jīng)歷自由睡眠的小鼠相比，MI損傷經(jīng)歷睡眠碎片化小鼠的死亡率顯著增加，心臟梗塞區(qū)域單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞數(shù)量增多，其中巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞數(shù)量增加可持續(xù)7天。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)睡眠碎片化后的MI模型小鼠心臟梗塞區(qū)域巨噬細(xì)胞差異性富集表達(dá)基因主要與趨化因子信號(hào)相關(guān)，并富集表達(dá)腎上腺素β2受體（ ADRB2)。

睡眠碎片化后的MI模型小鼠血漿中皮質(zhì)酮水平并沒(méi)有變化，但心臟區(qū)域多巴胺β羥化酶(dopamine-β-hydroxylase,DβH，合成去甲腎上腺素的關(guān)鍵酶)表達(dá)升高。敲除ADRB2或藥理性阻斷ADRB2可顯著減少睡眠碎片化后的MI模型小鼠心臟單核細(xì)胞的聚集，改善心臟射血功能。
 

圖3、睡眠缺失加重MI損傷后心臟炎癥反應(yīng)

總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)缺血性心臟損傷后促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞將外周單核細(xì)胞募集到第三腦室的ChP和丘腦，促進(jìn)TNF的合成，增加睡眠，引起睡眠紊亂；睡眠缺失后可促進(jìn)心臟免疫細(xì)胞異常聚集增加心臟炎癥反應(yīng)。
 

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