百奧賽圖沈月雷的RenMab小鼠和抗體研發(fā)之路

▲10月底，同寫意將在蘇州金雞湖畔舉辦15周年全球生物技術(shù)前沿千人大會，匯聚近200位新藥領(lǐng)軍人物，點擊查看詳細(xì)日程。

 

2008年，經(jīng)濟(jì)危機(jī)正在席卷全球，彼時在美國馬薩諸塞州Worcester，一個擇業(yè)不理想的免疫學(xué)博士選擇創(chuàng)辦了一家名為“Biocytogen”的公司。

在以模式動物賺了第一桶金之后，2009年，這名年輕人回到北京，這家名不見經(jīng)傳的公司也有了一個中文名字“百奧賽圖”。

2019年，百奧賽圖已在兩岸三地開花，全球員工累計800余人，今年8月更是完成5.43億元D輪融資，在行業(yè)吸睛無數(shù)。

中國抗體藥研發(fā)黃金時代的十年，當(dāng)年的年輕創(chuàng)業(yè)者早已蛻變成國內(nèi)模式動物行業(yè)的老兵，沈月雷和他新推出的重磅明星平臺RenMab也正在拉開一個新的抗體研發(fā)江湖！

 

沈月雷博士

 

2019年10月31日，沈月雷博士將出席同寫意15周年，并在分論壇二“新型抗體產(chǎn)業(yè)及全球化開發(fā)”上展開主題演講“ 人源化動物模型在新型抗體藥物開發(fā)中的應(yīng)用 ”，并盛大發(fā)布明星平臺RenMab。

 從PD-1的上帝之手開始說起

2014年7月，百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（O藥）在日本被批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著以PD-1（L1）為代表的免疫療法正式引爆全球。

自此，國際市場上，2個獲批的PD-1抗體（Keytruda與Opdivo）、3個獲批的PD-L1抗體（Tecentriq、Bavencio與Imfinzi）輪番上陣，拿下全球銷售傲人數(shù)字。

PD-1的成功在沈月雷看來，就像抗體藥物研發(fā)歷史上的“上帝之手”，它讓腫瘤免疫從無人問津到炙手可熱。BMS成功之后，PD-1也成了國內(nèi)最容易fast follow的靶點，一時蜂擁而至，賽道擁擠。

“但這樣的靶點，之前之后都難以再現(xiàn)，以后的抗體藥物研發(fā)路在何方？”

沈月雷一語道出好靶點稀缺的困境，并表示腫瘤免疫依然是今后新藥研發(fā)的熱點，尤其看好Combo（藥物聯(lián)用）和雙特異性抗體。

 

沈月雷向?qū)懸饩�介紹，目前國際上在研抗體藥物靶點不足1500個，其中位于臨床階段的靶點不到400個，大部分藥物都還處于早期階段。

以GPCR為例，從1942年開始到現(xiàn)在，有40%的藥物是針對GPCR Family，但FDA只批準(zhǔn)了2個此類抗體：即 Erenumab（Amgen）和Mogamulizumab（Kyowa Hakko Kirin），GPCR抗體藥物開發(fā)難始終處于困境。

雖然從文獻(xiàn)中找到一些潛在的新靶點似乎是一條破困之路。

然而，Amgen的100名科學(xué)家組成的團(tuán)隊，曾做過這樣的試驗，他們試圖重現(xiàn)由知名實驗室在頂級期刊上發(fā)表的53篇癌癥研究重磅文章里的研究結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有6篇可以重復(fù)出來，僅10%的可重復(fù)比例實在令人震驚，但類似的結(jié)果在Bayer科學(xué)家的調(diào)研中也被證實。

這表明很多paper刊登的研究結(jié)果或有很大誤導(dǎo)性，在藥物研發(fā)的過程中，如何繼續(xù)這些靶點的驗證是一項重要的命題。當(dāng)然，對復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制的了解程度不深，更是讓藥物研發(fā)變得艱難。

 

 

抗體藥物開發(fā)，To VC還是To 病人?

抗體藥物開發(fā)的成功一直是一個低概率行為。國外新靶點開發(fā)成功的概率約為9%，在中國有可能更低。為什么會有這樣的一個結(jié)果？

沈月雷介紹，這或與國內(nèi)外藥企對體內(nèi)藥效的重視程度不同相關(guān)。國外大藥企在開展臨床試驗前，多會進(jìn)行系統(tǒng)、縝密甚至在國內(nèi)看來有些繁雜的層層體內(nèi)藥效驗證，而在國內(nèi)卻恰恰不同，部分企業(yè)拿到抗體就想進(jìn)臨床，希望趕緊有個陽性結(jié)果，好去報IND。

體內(nèi)藥效是臨床前藥物研發(fā)最關(guān)鍵的一步，但也是國內(nèi)部分企業(yè)為了“搶時間”忽視的一步。
如何尊重并正確理解動物試驗結(jié)果至關(guān)重要，“實驗結(jié)果是To VC還是To 病人？這是兩種完全不同的抉擇”，沈月雷博士強(qiáng)調(diào)。

有人說動物有效人不一定有效，但如果動物體內(nèi)都沒有效果，又如何對“上臨床”有信心？

如果用藥后我們看到腫瘤在小鼠模型里消失了，我會預(yù)測這個抗體或靶點在臨床上是有效的；而如果在老鼠體內(nèi)的TGI只有50%，那么可能會在臨床上無效。有沒有效也要看有沒有合適的動物模型來進(jìn)行靶點的驗證。

講到百奧賽圖的靶點人源化老鼠，沈月雷很興奮。“我們的靶點人源化老鼠具有很好的可轉(zhuǎn)化性”。以CTLA4，PD-1，PD-L1抗體為例，通過比較動物模型vs臨床試驗發(fā)現(xiàn)：

• 在普通小鼠里，PD-1抗體Keytruda不能抑制腫瘤生長，而在hPD-1人源化小鼠里，Keytruda 展示出良好的腫瘤抑制效果，這是因為Keytruda不能識別“鼠”的PD-1，只識別“人”的PD-1。

• 在hCTLA4人源化小鼠里，Yervoy（anti-hCTLA4）展示出良好的體內(nèi)藥效；及在PD-1/PD-L1雙人源化小鼠，PD-L1抗體Tecentriq也展現(xiàn)出良好的體內(nèi)藥效，同時都具有很好的劑量相關(guān)性。

• 此外，在PD-1/CTLA4雙人源化小鼠，Keytruda和Yervoy也展現(xiàn)出良好的聯(lián)合作用。

  

 

其實聯(lián)合的這個結(jié)果在臨床數(shù)據(jù)出來之前飽受爭議，很多人認(rèn)為真實的臨床效果不一定好，但結(jié)果臨床數(shù)據(jù)出來后確實很好，顯示和動物模型一致。

Mice Never Lie，老鼠不會說謊，這是采訪過程中，沈月雷反復(fù)提及的一句話。

 

RenMab，迄今全球基因原位替換最全的抗體人源化小鼠平臺 

 

除了用來進(jìn)行藥效驗證的靶點人源化模型，百奧賽圖今年4月在AACR上亮相的重磅明星全人抗體小鼠平臺RenMab也是吸睛無數(shù)。

說到人源化小鼠模型主要代表公司，Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix定是其中不可或缺的一筆，去年廣為傳播的”兩只小鼠的江湖“講的正是它們的故事。

沈博士介紹，百奧賽圖團(tuán)隊最新開發(fā)成功的RenMab，是通過將小鼠重鏈和k輕鏈基因原位置換為人抗體基因（Mb級），最終在小鼠體內(nèi)生成全人單克隆抗體，而非鼠源或人鼠嵌合抗體。

他強(qiáng)調(diào)，其實做抗體人源化鼠是相當(dāng)難的。百奧賽圖的RenMab替換了人抗體重鏈基因所有VDJ區(qū)域和kappa輕鏈所有VJ區(qū)域，是全世界迄今替換最全的抗體人源化小鼠，具有最完整的抗體多樣性，也更容易獲得好的抗體。

此外，因為Renmab將小鼠所有的V區(qū)均置換成人的V區(qū)，所以將來免疫之后得到的抗體均為全人抗體序列，從而避免了只置換部分V區(qū)得到部分鼠源化抗體的可能，這也是平臺是最核心的技術(shù)。

據(jù)悉，百奧賽圖目前已經(jīng)幾乎將所有的免疫檢查點人源化老鼠模型建立完畢，并被全球抗體開發(fā)企業(yè)廣泛使用。

此外，百奧賽圖每年還會在RenMab上做200-300個靶點的基因敲除，然后通過DNA和蛋白免疫產(chǎn)生相應(yīng)靶點的人源化抗體，同時會用這200-300個靶點的抗體及其靶點人源化小鼠去開展藥效驗證，最終對體內(nèi)有藥效的抗體做出細(xì)胞株，產(chǎn)生蛋白。

RenMab平臺

 

你給我一個靶點，我還你一個IND申報

平臺的建立是一件浩大的工程，沈月雷向?qū)懸饩�介紹，從09年最開始的基因Targeting，到2014年初開始建RenMab平臺，2016年開始抗體開發(fā)，建動物房，大規(guī)模繁殖靶點人源化老鼠。近兩年開展藥效驗證服務(wù)，今年開始做蛋白生產(chǎn)，同時還幫客戶做臨床申報。

過去十年間，百奧賽圖成功轉(zhuǎn)變了商業(yè)模式：從單一的模式動物服務(wù)商轉(zhuǎn)變?yōu)槿�面而獨特的一站式新藥研發(fā)服務(wù)商，涵蓋基因編輯動物模型的制備及大規(guī)模繁育、藥理藥效、抗體研發(fā)服務(wù)。

談及與其他動物模型公司的不同，沈月雷表示，百奧賽圖希望拿掉“只是模型動物服務(wù)商”的標(biāo)簽，更準(zhǔn)確的定位是一站式的臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺，更簡單的說即：你給我一個靶點，我可以還你一個IND申報。

“目前國內(nèi)絕大部分做腫瘤免疫抗體創(chuàng)新藥的企業(yè)基本都是百奧賽圖的客戶，這其中就包括信達(dá)、百濟(jì)、君實、恒瑞、天境、康寧杰瑞、科望等等；而TOP20的跨國藥企中有17家也都有合作。” 沈博士很自豪地向?qū)懸饩�介紹。

百奧賽圖獨特的優(yōu)勢是可以預(yù)測未來靶點研發(fā)的方向，目標(biāo)做到只要客戶有想要測試的靶點，就能立即提供相應(yīng)動物模型。

來源：BIOCYTOGEN

 

未來肯定不會被收購，也拒絕獨家合作的模式

 

百奧賽圖從銷售小鼠模型到一站式服務(wù)平臺，走了很長的路，在談及未來的商業(yè)模型有何規(guī)劃時，沈月雷向我們介紹“動物出售”和“合作開發(fā)”相結(jié)合將是重要的方向。

他表示“我們可以在不同階段與藥企進(jìn)行合作，與祐和醫(yī)藥的合作便是這種模式。“

2019年10月14日，祐和醫(yī)藥宣布美國FDA批準(zhǔn)其以CTLA-4為靶點的在研新藥YH001的IND申請，進(jìn)而將在美國進(jìn)行臨床試驗。YH001正是祐和醫(yī)藥與百奧賽圖共同開發(fā)的項目。

此外，他還表示自身更喜歡做平臺，因為選擇做藥，一個企業(yè)只能做有限的幾個靶點。而平臺可以做大規(guī)模的靶點開發(fā)，選擇與很多藥企合作，如此通過平臺開發(fā)出來的動物模型，可以加速每個藥物研發(fā)項目的進(jìn)度，更好的造福人類。

談到目前國際上比較好的人源化小鼠平臺很多都走向了被大藥企收購的結(jié)局，百奧賽圖未來是否接受被收購時。沈月雷很堅定的表示：“未來肯定不會被收購，也拒絕獨家合作的模式，因為我們的愿景就是讓全球各個藥企都能夠用上我們的人源化小鼠，為他們提供動物體內(nèi)藥效最好的抗體。”

對于未來上市打算，沈月雷表示計劃在2022年至2023年，投資方對于目前企業(yè)上市沒有給與很大的壓力。這得益于與投資人的良好溝通，百奧財富、國投創(chuàng)業(yè)、招銀國際、中國人壽等投資機(jī)構(gòu)伙伴都比較理性，深刻理解生物醫(yī)藥行業(yè)是一個長線投資的過程。

其實百奧賽圖自成立以來，資金上一直充盈，去年融資4.1億，今年融資5.43億。采訪最后沈月雷表示：“感覺自己及團(tuán)隊很幸運，趕上了中國生物醫(yī)藥研發(fā)的黃金十年。”

過去2年，百奧賽圖共融資9.53億元人民幣

后記

 

百奧賽圖模式的成功及其每年春季聲勢浩大的“模式動物大會“，讓大眾錯以為沈月雷是一個很愛社交的人，然而私下的他是一個地道的“理科男”，茶水飲料是水就行，不愛唱歌。喜歡宅在家里看書，不喜歡約人吃飯，不太愛見人。愛看專業(yè)書及文獻(xiàn)，尤其喜歡人物傳記，想做任正非一樣的人，堅守原創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)和獨特創(chuàng)新力，希望百奧賽圖能夠做成華為一樣的公司。在公司管理上，笑稱自己不是特別懂管理，沒有KPI考核，希望用潛移默化的高要求服務(wù)品質(zhì)影響大家。

 

 

沈月雷博士

百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司的創(chuàng)始人兼CEO

 

沈月雷博士是百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司的創(chuàng)始人兼CEO。本科畢業(yè)于武漢大學(xué)病毒學(xué)及分子生物學(xué)系，獲中國食品藥品檢定研究院免疫學(xué)碩士，2003年獲University of Massachusetts School of Medicine 免疫學(xué)博士，并于HHMI/紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dan Littman實驗室進(jìn)行博士后訓(xùn)練。具有超過25年的免疫學(xué)、分子生物學(xué)和基因敲除類模式動物制備和研究經(jīng)驗。2008年在美國馬薩諸塞州Worcester創(chuàng)立了Biocytogen，2009年回國創(chuàng)辦北京百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司。過去十年間，百奧賽圖成功轉(zhuǎn)變了商業(yè)模式：從單一的模式動物服務(wù)商轉(zhuǎn)變?yōu)槿�面而獨特的一站式新藥研發(fā)服務(wù)商，涵蓋基因編輯動物模型的制備及大規(guī)模繁育、藥理藥效、抗體研發(fā)服務(wù)。

 

▼同寫意15周年大會日程正式發(fā)布！10月底，同寫意將在蘇州金雞湖畔舉辦15周年全球生物技術(shù)前沿千人大會，匯聚近200位新藥領(lǐng)軍人物。