JAX研究員發(fā)現(xiàn)Hijack腫瘤轉(zhuǎn)移新機(jī)制！

癌癥初期會(huì)形成原發(fā)腫瘤，雖然其本身具有損傷性，但通常并不致死。
 
相比之下，更危險(xiǎn)的是與原發(fā)腫瘤分離的細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)隨著血液流動(dòng)并在其他身體部位扎根，這一過(guò)程被稱為轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致實(shí)體瘤癌患者死亡的最主要原因。
   這些細(xì)胞中的大多數(shù)可以通過(guò)機(jī)體自身的免疫監(jiān)視機(jī)制進(jìn)行消除，該機(jī)制可以殺死異常和錯(cuò)位的細(xì)胞。然而即便如此，仍有部分細(xì)胞可以逃逸免疫系統(tǒng)的識(shí)別并在遠(yuǎn)離原發(fā)位置的不利環(huán)境下存活從而導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。
 
腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制如何，相關(guān)的研究是否能為治愈帶來(lái)更多的希望？ 
 
JAX任光文（Guangwen Ren）課題組為大家?guī)��?lái)了新的答案：在近期發(fā)表于Immunity（《免疫學(xué)》）的一篇題目為“Lung fibroblasts facilitate pre-metastatic niche formation by remodeling the local immune microenvironment”的文章中，Ren及其同事，包括JAX教授Lenny Shultz博士和副教授Lucas Chang博士指出，肺中的結(jié)構(gòu)細(xì)胞，也就是成纖維細(xì)胞，可以驅(qū)動(dòng)髓系細(xì)胞功能障礙，從而為轉(zhuǎn)移性癌癥創(chuàng)造一個(gè)更有利的環(huán)境。
 
 
成纖維細(xì)胞是重要的維持細(xì)胞，有助于形成結(jié)締組織、維持組織結(jié)構(gòu)和傷口愈合。傷口愈合這個(gè)過(guò)程涉及成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，雖然這些相互作用的潛在意義已經(jīng)在免疫性疾病中得到了廣泛的研究，但它們?cè)诎┌Y中的作用還尚不明確。

肺是常見(jiàn)的癌癥轉(zhuǎn)移部位，因此Ren和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了研究，試圖探究為什么肺部可以提供接受性相對(duì)較高的生長(zhǎng)環(huán)境。他們鑒定出一群炎癥相關(guān)基因表達(dá)水平較高的肺成纖維細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，這群細(xì)胞除了干擾各種髓系細(xì)胞的免疫功能，還會(huì)影響髓系細(xì)胞的基因表達(dá)，從而真正抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

即使在尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，成纖維細(xì)胞也可能影響樹(shù)突狀細(xì)胞的功能。樹(shù)突狀細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，通過(guò)刺激T細(xì)胞增值和活化來(lái)觸發(fā)抗腫瘤獲得性免疫。
 

• 研究團(tuán)隊(duì)對(duì)肺部的多種細(xì)胞類型進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞大量產(chǎn)生一種名為環(huán)氧合酶2 (COX-2) 的酶，這種酶可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制該細(xì)胞識(shí)別并將特異性抗原呈遞給T細(xì)胞以消除腫瘤的能力。此外，在與肺成纖維細(xì)胞接觸后，樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞中免疫抑制相關(guān)的基因表達(dá)均有增加。
• COX-2參與前列腺素PGE2的生成，這是一種具有生理活性的脂質(zhì)。成纖維細(xì)胞可分泌 PGE2，這種物質(zhì)在穩(wěn)態(tài)條件下也會(huì)影響肺微環(huán)境周圍的免疫功能。有趣的是，當(dāng)研究人員對(duì)其他組織的成纖維細(xì)胞進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這種情況是肺所特有的：肺成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的PGE2高于其他組織中的成纖維細(xì)胞。此外，在荷瘤小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞對(duì)髓系細(xì)胞的調(diào)控作用通過(guò)IL-1b得到加強(qiáng)，這是一種主要由髓系細(xì)胞產(chǎn)生的促炎信號(hào)分子。因此，腫瘤相關(guān)炎癥的進(jìn)展使肺微環(huán)境更容易接受轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞。

 
 
由于COX-2通過(guò)一種名為Ptgs2的基因產(chǎn)生，因此Ren和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種小鼠模型，專門敲除了成纖維細(xì)胞中的Ptgs2基因，從而研究不存在COX-2的情況。

正如預(yù)期，這些小鼠的肺免疫細(xì)胞功能和活性均有增加。當(dāng)研究人員把轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤細(xì)胞移植到野生型（正常）和Ptgs2敲除小鼠中時(shí)，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不受影響，但Ptgs2缺乏小鼠中癌細(xì)胞向肺部的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散顯著降低。并且COX2-PEG2阻斷與抗PD-1（一種常見(jiàn)的癌癥免疫治療）聯(lián)合使用比任一方案單獨(dú)使用更有效。事實(shí)上，與未經(jīng)過(guò)處理的對(duì)照小鼠相比，聯(lián)合治療使小鼠的轉(zhuǎn)移負(fù)荷降低了約20倍。
 
 
診斷出轉(zhuǎn)移性腫瘤意味著患者大概率預(yù)后不良。了解轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制，以及肺為轉(zhuǎn)移性細(xì)胞提供相對(duì)友好環(huán)境的原因，是朝著開(kāi)發(fā)更好的治療方法邁出的重要一步。由于肺成纖維細(xì)胞可主動(dòng)重塑肺部的免疫環(huán)境，因此靶向成纖維細(xì)胞相關(guān)信號(hào)是治療肺轉(zhuǎn)移的一種有前景的新方法，通過(guò)與已經(jīng)廣泛應(yīng)用的免疫治療聯(lián)合使用有望提供更上一層樓的療效。