全國(guó)愛眼日：JAX助力前沿研究療法，關(guān)注普遍眼健康

6月6日是“全國(guó)愛眼日”，今天，是第28個(gè)全國(guó)“愛眼日”，今年的活動(dòng)主題為“關(guān)注普遍眼健康”。作為眼病患者人數(shù)最多的國(guó)家，倡導(dǎo)關(guān)注人類“心靈窗戶”的健康問題，對(duì)于改善我國(guó)眼病患者身心健康和生活質(zhì)量具有重要意義。
 
基因治療極具應(yīng)用前景
 
遺傳性眼病IRDs
作為視力損傷最嚴(yán)重的遺傳性眼�。↖RDs），這種由遺傳變異引起的較為罕見的致盲性眼病在我國(guó)已占盲目和嚴(yán)重視力損傷的80%，其中單基因眼病患者約占總?cè)丝?%，此類眼病尚無太多有效治療手段。
 
基因治療，這一極具應(yīng)用前景的新型治療手段，正在拉開眼科基因治療的新時(shí)代。2023年視覺與眼科研究協(xié)會(huì)年會(huì) (ARVO) 在美國(guó)新奧爾良盛大舉辦。在本次大會(huì)上，來自全球布局眼科疾病研發(fā)管線的眾多單位，集中報(bào)道了該疾病領(lǐng)域的諸多重磅前沿技術(shù)，如AAV基因療法、細(xì)胞療法和雙特異性抗體等療法。這些前沿療法定將在不久的將來點(diǎn)亮IRDs患者的光明未來。
 
杰克森實(shí)驗(yàn)室眼科疾病應(yīng)用案例
 
杰克森實(shí)驗(yàn)室，作為一家有90多年歷史的生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，可為全球提供超過13,000個(gè)遺傳背景明確的精準(zhǔn)小鼠模型，應(yīng)用于各種疾病領(lǐng)域的臨床前研究。在眼科疾病研究領(lǐng)域，以暢波教授為代表的JAX研究員構(gòu)建的諸多眼科疾病模型，被廣泛應(yīng)用于遺傳性眼病的臨床前研究。截至目前已有多種眼科疾病模型，應(yīng)用于已獲批前沿療法或已取得重要臨床研究進(jìn)展的前沿療法臨床前研究。
 
部分代表性疾病模型及其相關(guān)前沿療法應(yīng)用案例如下：
 
基于AAV的基因療法  先天性黑蒙癥(Leber’s congenital amaurosis, LCA)，是發(fā)生最早、最嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變，最為常見LCA是LCA2型和LCA10型。其中LCA2型是由RPE65基因突變-3號(hào)外顯子上的一個(gè)單堿基突變，引起的蛋白轉(zhuǎn)錄提前終止。2017年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了 羅氏子公司 Spark Therapeutics 公司的基因療法 Luxturna 上市，用于治療 RPE65 基因突變導(dǎo)致的Leber先天性黑朦2型。Luxturna是全球第一個(gè)使用AAV遞送治療視網(wǎng)膜類疾病的基因療法。作為該療法的臨床前小鼠模型¹，最早由JAX研究員暢波研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建而成的rd12小鼠（#005379）參與完成了該療法的多項(xiàng)臨床前評(píng)估實(shí)驗(yàn)。
 
基于雙特異性抗體的新型療法 2022年9月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了羅氏另一項(xiàng)前沿療法-雙特異性抗體療法Vabysmo（faricimab）上市，用于治療新生血管性或濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫導(dǎo)致的視力障礙。作為一種雙特異性抗體，Vabysmo可靶向和抑制血管生成素-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A介導(dǎo)的兩個(gè)通路。Vabysmo可通過阻斷這兩種通路進(jìn)而為患有視網(wǎng)膜疾病的人改善視力。
  JAX研究員暢波團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的rnv3（JAX 品系#005558）小鼠模型，同樣作為臨床前小鼠模型參與該療法的臨床前評(píng)估實(shí)驗(yàn)²。
 
基于光遺傳學(xué)的基因療法 視網(wǎng)膜色素變性是以視桿和視錐感光細(xì)胞退化及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞變性為特征的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，PDE6b基因突變是引起視網(wǎng)膜色素變性的主要突變基因之一。rd1小鼠（#004766）和rd10小鼠（#004297）都是由PED6b基因突變引起的視網(wǎng)膜色素變性小鼠模型，是視網(wǎng)膜色素變性研究最常用的兩種小鼠模型。這兩種模型，同樣最早是由JAX研究員暢波團(tuán)隊(duì)構(gòu)建而成。
 
2023年4月Nanoscope公司在視覺與眼科研究協(xié)會(huì)年會(huì)（ARVO）公布了其光遺傳學(xué)基因療法MCO-010治療晚期色素性視網(wǎng)膜炎(RP)的Ⅱb期臨床(RESTORE)積極頂線結(jié)果；此外，該療法也已先后被FDA 授予治療色素性視網(wǎng)膜炎（RP）和Stargardt疾病的快速通道指定（FTD）。作為該療法的臨床前小鼠模型³，rd10小鼠（#004297）已被應(yīng)用到多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)。
  
 
希望這些被驗(yàn)證過的精準(zhǔn)小鼠�？梢岳^續(xù)應(yīng)用到各種前沿療法中，給原本無藥可治的遺傳性眼病患者帶來光明的未來。
  
 
 
參考資料：
1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/luxturna
2. Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMAb optimized for neovascular eye diseases. EMBO Mol Med. 2019 May;11(5):e10666. doi: 10.15252/emmm.201910666.
3. Sensitization of ON-bipolar cells with ambient light activatable multi-characteristic opsin rescues vision in mice. Gene Ther. 2021 Apr;28(3-4):162-176. doi: 10.1038/s41434-020-00200-2. Epub 2020 Oct 22.