MCE推出生命科學(xué)促進獎投稿活動(炎癥與免疫方向)
2024 年 9 月 MCE 單月收錄文章 723 篇，文章影響因子 (IF) 總和高達 6,700+，其中，IF≥20 分的文獻共 37 篇 (圖 1)。
【投稿活動】
研究人員每月收集引用 MCE 產(chǎn)品發(fā)表的文獻。如果您引用了 MCE 產(chǎn)品并發(fā)表科研文章，特邀您投稿參與 2024 MCE 中國生命科學(xué)促進獎活動！
投稿者將獲得 MCE 積分獎勵。評比結(jié)果公布后，前十位獲獎?wù)邔@得優(yōu)秀科研獎勵金及專屬獎杯、獎狀等榮譽。請點擊此處 查看詳情。
本期小 M 在本次促進獎 9 月投稿中為大家精選了 4 篇引用 MCE 產(chǎn)品在炎癥與免疫方向的研究文獻，一起來看下吧！
01
Nature
2024 年 9 月 11 日，浙江大學(xué)研究團隊在 Nature（IF=50.5）上發(fā)表了題為“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”的研究成果[1]。
早期再生微環(huán)境的建立對于組織再生至關(guān)重要。Gasdermin D（GSDMD）依賴的細胞焦亡（Pyroptosis）在遭受多種損傷時會釋放炎癥細胞因子，但其在組織再生后的穩(wěn)態(tài)維持中的作用尚不清楚。
在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的 GSDMD 缺乏會延緩組織恢復(fù)，對局部炎癥微環(huán)境或裂解性細胞焦亡過程影響不大。超活化巨噬細胞 (Hyperactivated Macrophage) 的代謝產(chǎn)物分泌組分析揭示了 GSDMD 的非經(jīng)典代謝分泌功能。
研究團隊進一步確定了 11,12-環(huán)氧二十碳三烯酸（11,12-EET）是超活化巨噬細胞分泌的一種具有生物活性的促愈合氧化脂質(zhì)，其分泌依賴于 GSDMD。直接補充 11,12-EET，或通過敲除其水解酶 Ephx2 基因來增加 11,12-EET 的積累，都可以加速肌肉再生。研究團隊還進一步證明了 Ephx2 表達水平在衰老肌肉組織中積累。而連續(xù)的 11,12-EET 治療使衰老的肌肉恢復(fù)年輕活力。
該研究不僅揭示了巨噬細胞和 MuSCs 之間的代謝物串?dāng)_在修復(fù)過程中的作用，還為損傷或衰老組織的再生提供了新的治療策略。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) GSDMD 基因敲除會損害組織修復(fù)；
2) GSDMD 對 MuSC 功能至關(guān)重要；
3) 11,12- EET由 GSDMD 毛孔分泌；
4) 11,12- EET 促進組織再生；
5) 11,12- EET 增強 FGF-FGFR 信號傳導(dǎo)；
6) EET 促進各種模型的再生。
引用 MCE 產(chǎn)品：
02
Nature Communications
2024 年 8 月 23 日，南京大學(xué)研究團隊在期刊 Nat Commun（IF=14.7）上發(fā)表了題為“Lipid synthesis, triggered by PPARγ T166 dephosphorylation, sustains reparative function of macrophages during tissue repair”的研究成果。
巨噬細胞可能獲得修復(fù)表型，支持組織修復(fù)和重塑以應(yīng)對組織損傷。然而，支撐這一過程的代謝要求尚不完全清楚。研究人員表明 PPARγ 的翻譯后修飾 (PTM) 調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成以響應(yīng)傷口微環(huán)境線索，并且代謝重新布線協(xié)調(diào)修復(fù)性巨噬細胞的功能。在受損組織中，修復(fù)信號傳導(dǎo)導(dǎo)致巨噬細胞 PPARγ 蘇氨酸 166 (T166) 磷酸化減少，從而導(dǎo)致部分活躍的 PPARγ 轉(zhuǎn)錄程序，包括與脂質(zhì)合成相關(guān)基因調(diào)節(jié)區(qū)的結(jié)合活性增加，從而增加脂肪生成。積累的脂質(zhì)充當(dāng)信號分子，觸發(fā) STAT3 介導(dǎo)的生長因子表達，并支持磷脂的合成，以促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 的擴張，這是蛋白質(zhì)分泌所必需的。PPARγ T166 磷酸化的遺傳或藥理學(xué)抑制可促進巨噬細胞的修復(fù)功能并促進組織再生。
總之，研究人員的工作將 PPARγ T166 調(diào)節(jié)的脂質(zhì)生物合成確定為滿足巨噬細胞激活和功能的合成代謝需求的重要途徑，并為組織修復(fù)的潛在治療靶向提供了理論基礎(chǔ)。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) 脂質(zhì)合成代謝的增加是修復(fù)性巨噬細胞在傷口愈合過程中的一個特征；
2) 細胞內(nèi)脂質(zhì)通過激活 STAT3 轉(zhuǎn)錄活性促進生長因子的表達；
3) 脂肪酸支持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴張，這是分泌修復(fù)蛋白所必需的；
4) 局部抑制 PPARγ T166 磷酸化加速傷口愈合。
引用 MCE 產(chǎn)品：
03
Advanced Science
2024年8月5日，西北農(nóng)林科技大學(xué)研究團隊在 Adv Sci (Weinh) （IF=14.3）上發(fā)表 “Generation of Anti-Mastitis Gene-Edited Dairy Goats with Enhancing Lysozyme Expression by Inflammatory Regulatory Sequence using ISDra2-TnpB System”的研究成果。
基因編輯技術(shù)已成為精確操縱生物基因組的革命性工具，在動物抗病育種領(lǐng)域具有重要意義。乳腺炎是畜牧業(yè)的常見疾病，給全球乳制品行業(yè)帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。
在本研究中，提出了一種調(diào)控序列基因編輯育種策略，以使用 ISDra2-TnpB 系統(tǒng)和奶山羊作為模型動物，成功培育出具有增強乳腺炎抗性的基因編輯奶山羊（GED）。這包括將先天炎癥調(diào)節(jié)序列 (IRS) 定向整合到溶菌酶 (LYZ) 基因的啟動子區(qū)域。在大腸桿菌 (E. coli) 乳腺感染后，GED 山羊表現(xiàn)出 LYZ 表達增加，顯示出強大的抗乳腺炎能力，減輕 PANoptosis 激活，并減輕血乳屏障 (BMB) 損傷。值得注意的是，LYZ 僅在大腸桿菌感染中高表達。
這項研究標(biāo)志著無外源基因表達的抗乳腺炎基因編輯動物的出現(xiàn)，并證明了本研究提出的基因編輯策略的可行性。此外，它為開發(fā)抗病菌株提供了新的基因編輯藍圖，重點關(guān)注疾病特異性和生物安全性，同時為 ISDra2-TnpB 系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)。
圖 4. LYZ 高表達的 GED 山羊緩解乳腺炎和 BMB 損傷機制[3]。
a） 根據(jù)本研究提出的調(diào)控序列基因編輯育種策略，通過使用 ISDar2-TnpB 系統(tǒng)將 IRS 靶向整合到 LYZ 啟動子區(qū)域來創(chuàng)造 GED 山羊。b） 從 GED 山羊中分離 GMEC 用于培養(yǎng)和建立 GMEC 類器官。c） GED 山羊乳腺的大腸桿菌感染增加 LYZ 表達，從而抑制 PANoptosis的激活，降低牛奶中 SCC 和促炎因子的表達，并增加 ZO-1 和封閉素的表達，從而減輕乳腺炎的嚴重程度和 BMB 損傷。d） 體外通過用 LPS 處理 GMEC 建立乳腺炎模型，并激活 TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路。e） 當(dāng) TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路被激活時，會產(chǎn)生大量的促炎因子并在細胞外分泌。f） 在體外 GMEC 乳腺炎模型中，可以激活 PANoptosome。g） 在炎癥條件下，IRS 上調(diào)基因編輯的 GMEC 中的 LYZ 表達。h） 在體外 GMEC 乳腺炎模型中，可以激活 PANoptosis。i） PANoptosis 的激活破壞了膜的完整性和通透性。j） PANoptosis 的激活導(dǎo)致大量促炎因子的釋放。k） 在體外 GMEC 乳腺炎模型中，LYZ 可以通過調(diào)節(jié) HMGB1 的表達來發(fā)揮抗炎作用。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) 奶山羊 LYZ 通過減少促炎基因的表達，從而緩解炎癥反應(yīng)，具有良好的抗炎作用；
2) IRS 增加了基因編輯的 GMEC 中 LYZ 的表達并減輕了炎癥；
3) IRS 在 LYZ 啟動子區(qū)域精確整合，未檢測到脫靶修飾，并獲得了 IRS 靶向整合到 LYZ 啟動子區(qū)域的 GED 山羊用于乳腺炎耐藥性分析；
4) LYZ 高表達的 GED 山羊可降低乳腺炎的嚴重程度并減輕 BMB 損傷；
5) 基因編輯的 GMEC 通過高表達 LYZ 減輕炎癥和 TJ 損傷；
6) 奶山羊 LYZ 通過下調(diào)基因編輯 GMEC 中 HMGB1 的表達發(fā)揮抗炎作用；
7) 基因編輯的 GMEC 通過高表達 LYZ 抑制 PANoptosis 的激活并拮抗 TJ 損傷。
引用 MCE 產(chǎn)品：
04
Advanced Science
2024 年 9 月 11 日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團隊在期刊 Adv Sci (Weinh) (IF=14.3)發(fā)表題為“Enhanced Tumor-Targeted Delivery of Arginine-Rich Peptides via a Positive Feedback Loop Orchestrated by Piezo1/integrin β1 Signaling Axis”的研究成果。
多肽類藥物在癌癥治療方面具有巨大的潛力，其有效性取決于多肽如何靶向癌細胞并在內(nèi)吞作用后逃脫潛在的溶酶體包裹的機制。然而，其機制仍然難以捉摸，這阻礙了肽基藥物的設(shè)計。
本研究合成了用于膀胱癌靶向給藥的十六烷基精氨酸肽(R11)，考察了靶向給藥效率，闡明了肽基遞送的機制，旨在完善肽基治療藥物的設(shè)計和療效。研究表明，過度激活的 Piezo1/integrin β1 (ITGB1) 信號軸通過巨噬細胞作用顯著促進腫瘤靶向遞送 R11 肽。此外，R11 肽與整合素 β1 形成氫鍵，促進靶向和滲透腫瘤細胞。此外，R11 肽保護整合素 β1 免受溶酶體降解，促進其從細胞質(zhì)到膜的再循環(huán)。此外，該研究結(jié)果建立了一個正反饋回路，其中R11肽通過增加膜融合激活 Piezo1，促進 Ca2+ 釋放，并在原位模型和臨床組織中增強整合素 β1 介導(dǎo)的內(nèi)吞噬，證明了有效的腫瘤靶向遞送。最終，Piezo1/integrin β1 信號軸促進了多肽的細胞攝取和運輸，建立了一個正反饋回路，促進了對癌癥的機械遞送，并為癌癥治療中的藥物修飾提供了可能性。
研究發(fā)現(xiàn)：
1) 富含精氨酸肽有助于癌癥的靶向遞送；
2) Piezo1/整合素 β1 軸協(xié)同增強靶向遞送；
3) 整合素 β1 為肽提供結(jié)合位點并激活下游信號；
4) 整合素 β1 介導(dǎo)細胞內(nèi)循環(huán)并防止溶酶體降解；
5) R11 肽激活 Piezo1/YAP 并促進內(nèi)吞作用；
6) Piezo1/整合素 β1 共同激活 Ca2+ 和 YAP 信號促進肽遞送；
7) 整合素 β1 促進原位腫瘤模型和臨床樣本的遞送。
引用 MCE 產(chǎn)品：
MCE 中國 2024 第九屆生命科學(xué)研究促進獎
活動時間：2024 年 1 月 1 日 - 2024 年 12 月 31 日
發(fā)表科研文章引用 MCE 產(chǎn)品，投稿 2024 生命科學(xué)研究促進獎，
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參考文獻：
[1] Chi, Zhexu et al. “Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair.” Nature, 10.1038/s41586-024-08022-7. 11 Sep. 2024.
[2] Zuo, Shiman et al. “Lipid synthesis, triggered by PPARγ T166 dephosphorylation, sustains reparative function of macrophages during tissue repair.” Nature communications vol. 15,1 7269. 23 Aug. 2024.
[3] Feng, Rui et al. “Generation of Anti-Mastitis Gene-Edited Dairy Goats with Enhancing Lysozyme Expression by Inflammatory Regulatory Sequence using ISDra2-TnpB System.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2404408. 5 Aug. 2024.
[4] Ma, Minghai et al. “Enhanced Tumor-Targeted Delivery of Arginine-Rich Peptides via a Positive Feedback Loop Orchestrated by Piezo1/integrin β1 Signaling Axis.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2409081. 11 Sep. 2024.
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