Wnt1蛋白與健康和疾病的關(guān)系

的首個基因int-1發(fā)現(xiàn)于1984年，后被證明是黑腹果蠅無翅基因的同源基因。專有名詞“Wnt-1”來源于int-1與wingless (無翅基因)的組合。后續(xù)證明Wnt家族基因具有信號通路的特性 (即學(xué)者熟知的wnt通路)。

Wnt家族的在多個物種和器官的胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用，其參與引導(dǎo)細(xì)胞增殖，細(xì)胞極性，細(xì)胞命運決定等最基本的發(fā)育過程。Wnt通路突變通常與人類出生缺陷，癌癥和其他疾病密切相關(guān)。

是由343個氨基酸組成分泌型糖蛋白，多數(shù)通過細(xì)胞表面Frizzled家族受體發(fā)揮作用，在胚胎正常發(fā)育過程中是必不可少。Wnt-1的激活會引起復(fù)雜的級聯(lián)信號反應(yīng)，最終導(dǎo)致多個基因表達(dá)上調(diào)。Wnt-1參與了人體多種細(xì)胞進(jìn)程，并影響某些系統(tǒng)的正常功能。

當(dāng)sFRP蛋白抑制Wnt或者Dkk蛋白與LRP5/6結(jié)合時，Wnt通路受抑。Axin、APC、CK1、 GSK3β和β-catenin組裝成降解復(fù)合體。β-catenin蛋白被CK1和GSK3β共同磷酸化后，被βBTrCP識別并泛素化，最終被蛋白酶體降解。Wnt應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄當(dāng)HDAC和GRG結(jié)合在TCF上時被抑制。

當(dāng)Wnt1蛋白結(jié)合到Frizzled受體上時，Wnt1通路被激活。Axin1和Dvl被招募至細(xì)胞膜，解散胞漿β-catenin的聚積。非磷酸化的β-catenin轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，代替GRG蛋白結(jié)合到TCF上并激活轉(zhuǎn)錄。

Wnt1通路與凋亡細(xì)胞的損傷控制有很大關(guān)系。Wnt1的缺失表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而 Wnt1在多種細(xì)胞中的表達(dá)卻能發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞存活并抑制凋亡的作用。

癌癥

通路在癌癥演變中發(fā)揮要作用。在前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肝癌和結(jié)腸癌中都檢測到了Wnt-1的異常激活。此外，Wnt1在人前列腺癌組織的浸潤緣異常高表達(dá)，該現(xiàn)象也存在于轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和骨骼的腫瘤中。在多種腫瘤中都檢測到Wnt信號通路的異常激活。例如，Wnt1的高表達(dá)與患者的晚期腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。Wnt1陽性的腫瘤表現(xiàn)出高增殖活性，患有Wnt1陽性腫瘤的病人存活率也相對較低。此外，Wnt1信號通路的抑制能夠阻礙癌細(xì)胞的遷移和浸潤，這說明Wnt1信號通路可能成為癌癥治療的靶點。

心血管疾病

心血管系統(tǒng)受到Wnt1多方面的影響，如參與心臟正常發(fā)育中功能性縫隙連接通道的形成。在常染色體顯性遺傳早期冠狀動脈疾病的家族中鑒定出Wnt信號通路的缺失，同時發(fā)現(xiàn)血清中低水平Wnt1和高水平Dkk-1與早期心肌梗死之間的聯(lián)系。研究表明，Wnt1在心臟損傷修復(fù)中作用明顯。在心肌梗死發(fā)病的最初幾天，作為一個心臟“損傷應(yīng)答”基因，Wnt1能夠促進(jìn)心外膜和心臟成纖維細(xì)胞對心臟的保護(hù)。Wnt1也參與了血管系統(tǒng)的形成。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種類型的Fzd受體和Wnt1，Wnt3a和Wnt5a能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，這些都是血管新生中的重要過程。體外研究表明，Wnt1能夠促進(jìn)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成，因此它可能對心外膜介導(dǎo)的血管新生有作用。深入研究Wnt1信號通路在心血管系統(tǒng)中的作用有利于早期冠狀動脈疾病的診斷和心肌梗死的康復(fù)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

Wnt1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。Wnt-1位點等位基因突變研究表明，Wnt-1介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個區(qū)域的發(fā)育中作用明顯。Wnt1在神經(jīng)嵴誘導(dǎo)和中腦多巴胺系統(tǒng)發(fā)育中是必須的。通過經(jīng)典信號通路，Wnt1維持了人神經(jīng)干細(xì)胞的多能性，并促進(jìn)神經(jīng)前體增殖和分化。多種神經(jīng)疾病都表現(xiàn)為Wnt1通路異常。據(jù)推測在成體海馬中，Wnt1通路參與了精神分裂的產(chǎn)生和演化。體外研究中，紅細(xì)胞生成素EPO誘導(dǎo)的Wnt-1上調(diào)能夠減輕Aβ對小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用。額顳葉癡呆 (FTD)和阿爾茲海默癥也與Wnt通路異常有關(guān)，Wnt-1蛋白表達(dá)的沉默引起了Wnt-1相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)和炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的喪失。

免疫學(xué)

在免疫系統(tǒng)進(jìn)行中，Wnt信號通路參與造血細(xì)胞的自我更新，樹突細(xì)胞的成熟，外周T細(xì)胞的激活與遷移，以及白血病的發(fā)展等。Wnt1和Wnt4對于早期胸腺生成是必須的，它們能夠維持胸腺中的雙陰細(xì)胞，同時發(fā)揮作為胸腺雙陰細(xì)胞 (前T或原T細(xì)胞)的生長因子功能。Wnt1或Wnt4的缺失會導(dǎo)致胎兒胸腺細(xì)胞數(shù)目的減少，同時缺失Wnt4的小鼠中胸腺缺陷更加嚴(yán)重。Wnt1能夠通過促進(jìn)CD36的表達(dá)而影響單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化。miR-21microRNA能夠在翻譯水平抑制Wnt1的表達(dá)。用miR-21抑制劑或外源加入Wnt-1的方法來阻斷miR-21的作用，能抑制人單核細(xì)胞來源的樹突細(xì)胞 (MDCC)的分化，這表明Wnt-1參與MDCC的分化。鑒于Wnt1在免疫系統(tǒng)和造血中的重要作用，無論是Wnt1通路的激活劑還是抑制劑都可能被用于治療血液與免疫細(xì)胞的病理異常。

成骨不全癥 (Osteogenesis imperfect, OI)

成骨不全癥是常見的骨骼發(fā)育紊亂疾病，表現(xiàn)為骨密度低下、骨骼質(zhì)量下降和易骨折。在對骨質(zhì)疏松癥病人全基因組相關(guān)性研究中，鑒定出多個基因位點，包含Wnt配體位點。成骨不全癥是一種可遺傳的結(jié)締組織病變，主要表現(xiàn)為骨組織脆弱，且通常身材矮小。最近，在部分成骨不全癥遺傳家族中檢測到了12號染色體上。這些研究都提示，Wnt1在人體骨質(zhì)量的調(diào)節(jié)中是一種重要的Wnt配體，它可能是骨質(zhì)健康一種重要的生物標(biāo)記物，同時也可能是成骨不全癥和骨質(zhì)疏松癥的治療靶點。