小動物PET/CT在藥代動力學中的應用

一、藥代動力學簡述
 

藥代動力學（Pharmacokinetics）是研究藥物在動物體內的含量隨時間變化規(guī)律的科學，是藥理學的一種。研究的是藥物在機體內的吸收、分布、代謝及排泄的過程�？蓱�用在藥物治療、臨床藥理、分子藥理、生物化學、生物藥劑、分析化學、藥劑、藥理及毒理等多種科學領域中。對指導新藥設計、優(yōu)化給藥方案，改進劑量，提供高效、速效（或緩釋）、低毒(或低副作用）的藥物制劑，已經發(fā)揮了重大作用。
 
二、 藥代動力學研究所需的工具

1. Micro PET/CT

實現打藥與采集同步進行，即邊注射邊采集，全程監(jiān)控藥物在受體代謝過程，是小動物PET/CT設備在臨床前藥物開發(fā)過程中價值的最有效體現。
Super Nova® PET/CT（平生醫(yī)療）設備支持藥代動力學所需的動態(tài)PET影像的采集和重建，可在藥物注射入動物體內的第一時間開始觀察藥物在體內的分布和代謝，并對活體組織中的生理生化過程做出定量分析，從而對藥物劑量、作用部位、可能發(fā)生的毒副作用等做出前瞻性判斷。

 

Micro PET/CT——Super Nova® PET/CT（平生醫(yī)療）

 
Eg1. 小鼠全身代謝成像
對小鼠尾靜脈注射¹⁸F標記的FDG，使用Super Nova® PET/CT（平生醫(yī)療）進行動態(tài)數據采集和重建，可以觀察到第1秒到1小時后¹⁸F-FDG的小鼠體內的分布變化。
 

 

 

圖1、注射FDG后， 1小時內動態(tài)PET/CT圖像（秒級）

 

圖2、小鼠全身藥物代謝展示

 

Eg2. 不同組織器官的分布和代謝情況
對上述動態(tài)數據的不同組織區(qū)域選取ROI進行定量分析，可獲得18F-FDG進入小鼠體內以后在各組織器官的分布和代謝情況，得到正常小鼠組織器官對該藥物代謝的時間活度曲線（TAC）。

圖3、心臟代謝動態(tài)成像示意

 

圖4、組織器官在1分鐘內的TAC                          圖5、組織器官在1小時內的TAC

 
2. 專業(yè)的影像分析軟件PMOD
PMOD軟件具備強大全面的功能：
（1）藥物代謝研究分析
藥物的吸收、停留、代謝的整個過程，不同組織和器官之間的相關影響用參數K1、K2等量化并且用不同的顏色在圖像中顯示。
（2）全身組織和器官模型
心臟、腦部、內臟模型，圖像處理和數據分析時自動與模型進行對比。
（3）人體和小動物的圖像
大鼠、小鼠和人體的相關數據，自動進行數據對比和模型套用。
（4）全面滿足醫(yī)學圖像分析的所有功能（如下表）：

 
Eg.3  小鼠腦部分區(qū)的TAC

 

如下實驗中，對正常小鼠注射¹⁸F-Fallypride后，用Super Nova® PET/CT（平生醫(yī)療）進行動態(tài)掃描及動態(tài)重建，重建圖像利用PMOD的 PFUS模塊，對小鼠的腦部區(qū)域進行分區(qū)，可勾勒出小腦、下丘腦、海馬體等不同腦部區(qū)域。

圖6、正常小鼠腦部分區(qū)圖

對不同時間片中的腦分區(qū)分別進行定量計算，可繪制出腦分區(qū)內核素劑量隨時間變化的TAC曲線，如下圖。

 

圖7、腦分區(qū)的TAC曲線

 

 

圖8、設備外形

•功能：適用于藥物動力學血液放射活度實時量測研究
•實驗對象：小型實驗動物至更大的個體（包括人體）
•原理：通過測量動脈輸入函數（AIF），與PET得到的數據圖像結合，利用PMOD軟件進行動力學建模與圖像分析，得出實驗體內放射性物質的代謝情況。
•應用：藥代動力學方面各參數的確定具有重大意義、 對臨床的藥物評價和藥效評價具有重大指導意義

 

圖9、數據采集示范（左），數據分析示范（右）

注：平生公司為該產品的中國總代理
 
三、藥代動力學中的模型分析
進一步，藥代動力學可通過“速率類型”和“數學模型與隔室”這兩個要素來分析藥物體內動態(tài)規(guī)律。
為了定量地分析體內藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬人體或生物體，將人體或生物體分為若干房室，只要體內某些部位的轉運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關。
在不適用房室模型的場合，還有其他模型被提出，比如圖模型（Graphical model, Graphical plot）和像素級藥代動力學參數圖（Pixel wise kinetic modeling）等。
在藥代動力學研究過程中，建立正確的模型是至關重要的。
 
Eg.4房室模型分析的實例
仍以正常小鼠注射18F-Fallypride的動態(tài)實驗結果為分析對象，以該小鼠的小腦為參考組織，將該小鼠的紋狀體作為一個房室研究對象，選用 Simplified Reference Tissue Model作為藥代動力學的房室模型，利用PMOD的PKIN可分析得到紋狀體的藥代動力學曲線，如下圖，其中BPnd表示藥物達到平衡后組織中與受體結合的藥物與未與受體結合的藥物的濃度比值。

圖10、紋狀體的藥代動力學曲線

 
四、Micro PET/CT用作總結
Micro PET/CT是定量化的核醫(yī)學影像工具，為研究藥代動力學提供了無創(chuàng)方法�？稍赑ET圖像中測量每個器官中的藥物濃度隨時間變化的曲線，因而能夠動態(tài)地、定量地從分子水平觀察藥物在活體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程�？梢杂^測藥物是否穿越血腦屏障，是否有器官特異性的聚集，是否識別靶受體以及血漿與組織中藥物含量比值，適時監(jiān)測動物生理、生化過程及各種藥物作用于疾病進程的效果。因此，Micro PET/CT是預臨床領域不可或缺的必要工具。