腦神經(jīng)元線粒體靶向膠束在減輕氧化應(yīng)激延緩阿爾茲海默癥的應(yīng)用

     
    
線粒體功能障礙是阿爾茲海默病(AD)的早期病變，可用來(lái)指示AD的發(fā)生和發(fā)展，因此可以作為AD早期病變的有效藥物作用靶點(diǎn)，中樞神經(jīng)元中的線粒體比非神經(jīng)元細(xì)胞更容易受到氧化損傷，因此，如何將抗氧化劑特異性遞送到受損的中樞神經(jīng)元線粒體中，是對(duì)AD治療效果的關(guān)鍵。本文中，作者制備了神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）模擬肽C3和三苯基膦陽(yáng)離子TPP共修飾的PEG-PLA膠束——CT-NM，包載了白藜蘆醇的CT-NM可以有效減輕神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保持線粒體分裂和融合的動(dòng)態(tài)平衡。這種靶向的膠束通過(guò)上調(diào)去乙�；�酶1的表達(dá)，減少淀粉樣沉積物以及Tau蛋白過(guò)度磷酸化，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的增值，保護(hù)了突觸，并最終使APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠的認(rèn)知功能恢復(fù)到野生型小鼠水平。實(shí)驗(yàn)證明通過(guò)靶向遞送抗氧化劑，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體功能障礙，可以有效延緩AD的發(fā)生和發(fā)展，為AD的治療提供了一種新的思路。

     Figure 1.(a)使用NCAM模擬肽C3和TPP共修飾膠束用于逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙的模擬圖；（b）NCAM在不同細(xì)胞系中的表達(dá)；（c）未修飾以及C3或者配合TPP單獨(dú)修飾后的膠束和兩者同時(shí)修飾后的膠束的尺寸分布和電動(dòng)電勢(shì)；（d）不同的白藜蘆醇包載的膠束的特征；（e）四種不同膠束的電鏡圖像；（f）CT-NM的臨界膠束濃度；（g）四種膠束和神經(jīng)細(xì)胞HT22在37℃孵育48h，得到體外毒性數(shù)據(jù)；
 
  Figure 2.具有神經(jīng)細(xì)胞線粒體靶向的CT-NM�；铙w注射NM/DiR，T-NM/DiR，C-NM/DiR，以及CT-NM/DiR后一小時(shí)的活體成像圖（a）和腦部的平均熒光強(qiáng)度（b）；在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠皮下注射CT-NM/Cou-6（0.5mg Cou-6/kg）后使用激光共聚焦顯示CT-NM在海馬（c）和皮質(zhì)（d）中的分布；（e）不同時(shí)間培養(yǎng)后Cou-6負(fù)載的CT-NM在Neuro-2a中的熒光分布圖；（f）8h培養(yǎng)后的不同的Cou-6負(fù)載的膠束在Neuro-2a中的熒光分布；
 
總結(jié)：

作者發(fā)現(xiàn)了一種用白藜蘆醇包載的可以靶向神經(jīng)細(xì)胞線粒體的膠束（CT-NM/Res）。高濃度的白藜蘆可以將CT-NM/Res靶向遞送進(jìn)腦部細(xì)胞的線粒體來(lái)有效清除線粒體的ROS從而減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。CT-NM/Res可以重新平衡線粒體的分裂和融合，減少Aβ的沉積和Tau蛋白的磷酸化，并上調(diào)SIRT1的表達(dá)，減少神經(jīng)膠質(zhì)的增多和炎癥反應(yīng)，降低神經(jīng)元的損傷和突觸的受損，并修復(fù)APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠的記憶功能。
 
文章的第一作者為復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院楊鵬碩士，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院的張奇志教授和陸偉教授為該文章的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（81473150 、81273461）,國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81690263）和上海市自然科學(xué)基金（19ZR1406200）的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119844
 
      文中的活體熒光成像部分使用了VISQUE® Invivo Elite小動(dòng)物熒光&生物發(fā)光成像系統(tǒng)，Elite系列的小動(dòng)物熒光&生物發(fā)光成像系統(tǒng)是由全球領(lǐng)先的科研級(jí)CCD生產(chǎn)商——vieworks.lnc公司設(shè)計(jì)并生產(chǎn)的第一代智能型小動(dòng)物實(shí)時(shí)活體成像系統(tǒng)。具備高分辨率，智能實(shí)時(shí)，高采集速度的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)受到了廣大客戶群體的一致認(rèn)可，可廣泛應(yīng)用于各種需要熒光或者生物發(fā)光功能進(jìn)行的活體內(nèi)示蹤研究等。
 
VISQUE® Invivo Elite小動(dòng)物熒光&生物發(fā)光成像系統(tǒng)可廣泛應(yīng)用但不僅限于以下熒光和生物發(fā)光成像實(shí)驗(yàn)中：

1. 使用生物發(fā)光成像功能追蹤腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程；
2. 使用熒光或生物發(fā)光對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行成像；
3. 評(píng)估腦血流，下肢血流，淋巴管等的結(jié)構(gòu)和功能；
4. 新藥或者藥物遞送系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究；
5. 評(píng)估新藥或者腫瘤治療方案在關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈粥樣硬化，自身免疫性疾病，血管生成等作用中的療效。

 
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