淺析如何篩選API及中間體的經(jīng)濟有效路線

 制劑中的有效成分--原料藥（API），旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，醫(yī)藥中間體是生產(chǎn)原料藥的重要原料。藥的產(chǎn)生可依賴于中間體定制合成，在合成原料藥之后，還要考慮其中試及工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。往往一個藥物可以找到多條工藝路線，在制備公斤級的候選藥物和活性成分時，需要篩選高效的API和中間體工藝研發(fā)路線，保證藥物研發(fā)的速度和節(jié)省研發(fā)費用。
一般來說，根據(jù)藥物開發(fā)的發(fā)展階段，工藝路線一般分為藥物篩選初期的應(yīng)急路線和藥物正式開發(fā)立項的經(jīng)濟有效路線這2條。應(yīng)急路線指的是在進行藥效評估和化合物的可行性實驗的時期，由于時間緊、API和中間體需求量小、開發(fā)前景不是很明確，因此只需要在最短的時間以最短的步驟得到目標產(chǎn)物，此時的路線往往不需要考慮收率和成本。而在藥物的正式開發(fā)立項時期，需要提供大量的產(chǎn)品，開發(fā)一條成本低、易于放大生產(chǎn)的最佳路線，即為經(jīng)濟有效路線。
API及中間體經(jīng)濟有效路線的篩選需要注意以下幾點：
（1）選擇的路線要具備技術(shù)可行性
通過中間體定制合成生產(chǎn)出原料藥之后，可能后續(xù)需要進行原料藥的放大生產(chǎn)。放大生產(chǎn)的路線是一項可靠的工藝，可靠的工藝需要有確定的關(guān)鍵參數(shù)，包括投料量、加料時間、反應(yīng)時間、溫度、不足量和過量的物料、反應(yīng)以及后處理的pH 等，所以最好選用具有平頂型的條件，即在一個相對較寬的操作范圍內(nèi)，提供預(yù)期質(zhì)量和收率的產(chǎn)品。有時所選的參數(shù)是點式條件，那么在車間生產(chǎn)過程必須嚴格監(jiān)控。
美迪西工藝部旨在滿足客戶對API研發(fā)一站式的服務(wù)需求，利用豐富藥物化學(xué)經(jīng)驗，高效率地推動客戶的藥物研發(fā)項目，促使新藥流程更早地進入新藥臨床研究，有效地幫助客戶控制新藥開發(fā)成本。
（2）   選擇的路線要有合適可用的設(shè)備
路線的選擇應(yīng)優(yōu)先考慮現(xiàn)有的設(shè)備，但是有些特殊反應(yīng)可能會涉及專有的設(shè)備。
（3）   要注意生產(chǎn)路線的專利保護
使用他人專利中描述的原料和工藝的人，都必須依法得到授權(quán)，否則會因侵權(quán)而被起訴。為了避免幫助競爭對手，一些公司不會透露最優(yōu)工藝，但是專利提供的一些細節(jié)，很可能對開發(fā)類似化合物的工藝有幫助。如果藥物活性成分的路線及關(guān)鍵中間體被專利保護，我們必須開發(fā)新的路線來規(guī)避專利保護。
（4）   廉價原料和試劑的長期可用性
避免單一供應(yīng)商，應(yīng)確保關(guān)鍵原料、試劑和中間體有多個來源和供應(yīng)商，除此之外，物料的質(zhì)量和價格也同樣重要。價格取決于市場需求，外包產(chǎn)品的供應(yīng)商也要可靠。
（5）   匯聚路線的選擇
匯聚式反應(yīng)，意思是把某一中間體拆分為兩個或者一個子部分，分別進行合成，最后由子部分得到此中間體。對比線性反應(yīng)，匯聚式反應(yīng)會大大提高整個路線的收率，使中間體的使用量減少，降低成本。同時，線性反應(yīng)中后期的中間體成本高，操作風(fēng)險大，而匯聚式反應(yīng)有效的降低了這一缺點。匯聚式反應(yīng)的缺點是增加了一個或者多個中間體。
（6）   使用壓縮的后處理
分離中間體會導(dǎo)致物料損失和增加成本，因此除了關(guān)鍵中間體的純化外，我們可以適當?shù)膲嚎s避免分離。產(chǎn)品不經(jīng)過分離直接投入下一步反應(yīng)，適當?shù)膲嚎s可以大大提高總收率。
（7）   保護基的影響最小化
按照原子經(jīng)濟性的考慮，保護基的引入和去除增加了成本，因此我們要盡量減少保護基的數(shù)目。必須使用保護基時，我們應(yīng)該選擇單位摩爾成本較小、并且引入和去除成本盡量少的保護基，同時也要考慮保護基的位阻影響。對比傳統(tǒng)化學(xué)，酶催化反應(yīng)可以有效的避免保護基。
（8）   步驟的最小化
設(shè)計最短步驟的反應(yīng)路線或者優(yōu)化反應(yīng)過程，多個反應(yīng)步驟采用一鍋法進行。
（9）   避免氧化態(tài)的調(diào)整
調(diào)整化合物的氧化態(tài)會大大的增加成本和勞動量，因此化合物處于適當?shù)难趸瘧B(tài)有利于合成路線的建立。但是有時為了達到最佳的收率，我們還是要適當?shù)恼{(diào)整氧化態(tài)。
（10）  對應(yīng)專一和立體專一的反應(yīng)
拆分對應(yīng)異構(gòu)體會大大降低產(chǎn)量，因此對應(yīng)專一和立體專一的反應(yīng)盡量安排在反應(yīng)路線前期。
（11）  利用意外發(fā)現(xiàn)
注意細節(jié)通過意外的發(fā)現(xiàn)開發(fā)合理有效的工藝，例如，發(fā)生在大位阻點的反應(yīng)可以不使用保護基等。
（12）利用重排反應(yīng)
重排是高度控制形成小分子的立體化學(xué)和區(qū)域選擇性的關(guān)鍵化學(xué)方法。
（12）  共同的末端中間體和關(guān)鍵中間體
藥物的末端中間體和關(guān)鍵中間體的表征很重要，工藝研究形成的不同路線，往往在末端和關(guān)鍵中間體匯集。
（13）  終產(chǎn)物和中間體的簡單返工
經(jīng)濟有效路線應(yīng)該包括不合格品的返工程序，一般經(jīng)過重結(jié)晶、打漿、再分離過程，盡量避免柱層析。
（14）  環(huán)境影響最小化
減少環(huán)境影響變得越來越重要，我們可以通過工藝路線原子經(jīng)濟性、生態(tài)效率、三廢的數(shù)量來衡量其“綠色度”。傳統(tǒng)的減少三廢的方法是較少溶劑使用、揮發(fā)和更好的回收、循環(huán)利用溶劑。更為綠色的方法是在源頭盡量減少三廢使用。
在最后可以采用成本核算來評定最終的API和中間體工藝研發(fā)和生產(chǎn)路線，成本估算可以顯示出哪類成本對產(chǎn)品貢獻大，以及需要在哪里進行優(yōu)化，包括原輔料成本、合格質(zhì)量的產(chǎn)品的收率和每公斤產(chǎn)品所需的中間體的總量，還包括產(chǎn)能、處理成本、回收和循環(huán)使用原輔料的量，有時需要計算固定支出和人工成本。在此基礎(chǔ)上考慮好每條路線的特征，選擇可靠的工藝。