新形勢(shì)下胰島素生產(chǎn)企業(yè)將何去何從

糖尿病流行病學(xué)及胰島素藥物市場(chǎng)

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2019年全球糖尿病患者超4.63億，2045年或達(dá)7億，我國糖尿病患者在檢出率偏低情況下， 2019年已達(dá)1.16億，2045年或達(dá)1.47億；糖尿病患者，尤其是作為需要胰島素依賴的I型糖尿病患者，需要長期承擔(dān)高昂的治療費(fèi)用，其中主要的費(fèi)用來自注射用胰島素。
2019年全球糖尿病相關(guān)支出費(fèi)用的7600億美元，其中藥物市場(chǎng)規(guī)模約960億美元，而重中之重的胰島素類藥物約占一半，為450億美元，2019年我國胰島素及其類似物藥物市場(chǎng)超260億元人民幣。
 

帶量采購必將影響胰島素藥物價(jià)格
 

我國為降低居民醫(yī)療費(fèi)用和國家醫(yī)保負(fù)擔(dān)，于2018年底實(shí)行藥品帶量采購政策，一經(jīng)推行，中標(biāo)化藥多數(shù)降價(jià)超過80%，部分降價(jià)超95%；2020年底，帶量代購政策進(jìn)入生物藥領(lǐng)域，作為大熱門的癌癥治療熱門靶點(diǎn)PD-1抗體藥，也經(jīng)歷了斷崖式降價(jià)，恒瑞卡瑞麗珠單抗降價(jià)85%。
 

而作為糖尿病治療大品種藥物的胰島素，未來必將進(jìn)入帶量采購政策范圍，大幅降價(jià)不可避免，別說降價(jià)85%，就算是降價(jià)60%，在胰島素行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的當(dāng)下，胰島素廠家情何以堪。
 

胰島素藥物國際及國內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局
 

當(dāng)今胰島素行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，從全球格局看，諾和諾德、禮來和賽諾菲三家公司占據(jù)了85%以上的市場(chǎng)，但后起之秀如Bioton、Workhardt、Biocon、Julphar、北京甘李、通化東寶等，都已經(jīng)在全球市場(chǎng)占據(jù)一席之地。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球有產(chǎn)品上市的胰島素生產(chǎn)廠家已近百家，而Wockhardt和Biocon等印度胰島素生產(chǎn)企業(yè)，受益于當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥研發(fā)政策和低制造成本，將對(duì)全球胰島素市場(chǎng)格局帶來劇烈沖擊。
 

國內(nèi)胰島素市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)更加激烈且同質(zhì)化嚴(yán)重，除通化東寶、甘李藥業(yè)、珠海聯(lián)邦、合肥天麥和江蘇萬邦等企業(yè)有胰島素產(chǎn)品上市外，諸多大型藥企如浙江海正、華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴和山東新時(shí)代等均在布局胰島素藥物，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)已經(jīng)布局及正在布局胰島素藥物的藥企超過50家，未來胰島素行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)，即將進(jìn)入一片紅海。
 

部分國產(chǎn)胰島素廠家和產(chǎn)品線

（根據(jù)CDE官網(wǎng)、藥智網(wǎng)和其他公開信息整理）

（上下滑動(dòng)查看）

 

綜合胰島素藥物國內(nèi)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局和國家藥品帶量采購政策帶來的影響，胰島素生產(chǎn)企業(yè)的生存局面將會(huì)面臨重大轉(zhuǎn)變，胰島素藥物價(jià)格的重大調(diào)整很快就要到來，現(xiàn)階段胰島素藥品高昂的利潤將不復(fù)存在。
 

而帶量采購打破傳統(tǒng)藥品銷售渠道為王的模式，而胰島素生產(chǎn)企業(yè)想要打破這種不利局面，繼續(xù)維持企業(yè)利潤，必須提高自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力，一種方式是提高產(chǎn)品質(zhì)量，以更好的藥效獲得市場(chǎng)認(rèn)可，以得到更大的市場(chǎng)份額和利潤總額；另一種方式是降低胰島素藥物的生產(chǎn)成本，以合理的利潤空間保持盈利。無論是提高產(chǎn)品質(zhì)量，還是降低生產(chǎn)成本，都需要從胰島素藥物的生產(chǎn)工藝入手。
 

胰島素藥物的生產(chǎn)工藝，包括上游發(fā)酵和下游純化兩部分，上游工藝隨微生物發(fā)酵工程相關(guān)技術(shù)進(jìn)步和培養(yǎng)基等主要原材料的國產(chǎn)化，成本占比已降至30%或更低，而下游純化，由于國產(chǎn)化替代推進(jìn)較慢，成本占比高達(dá)70%左右。
 

胰島素藥物下游分離純化的挑戰(zhàn)
 

1）胰島素種類多，包括豬胰島素、重組人胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、賴谷胰島素、賴精胰島素、Icodec胰島素等近10種；
2）雜質(zhì)譜復(fù)雜多樣，因真核/原核發(fā)酵形式和發(fā)酵工藝差異，各胰島素廠家雜質(zhì)譜和雜質(zhì)含量差異明顯，因此不同胰島素廠家基本沒有任何兩家采取完全相同的純化工藝；
3）純化步驟多，一般從可溶性（前）胰島素（原）粗品到最終胰島素純品，涉及4步甚至5步色譜純化，不包括酶切、超濾和濃縮等輔助工藝；
4）純化模式復(fù)雜多樣，涉及陰離子交換、反相、分子篩、疏水甚至親和（融合His標(biāo)簽表達(dá)）層析；
5）使用填料種類多，涉及陰離子交換、陽離子交換、聚合物反相和硅膠反相色譜填料；
6）層析設(shè)備涉及低壓、中壓和高壓；
7）對(duì)純化技術(shù)人員要求高，要求同時(shí)掌握大分子和小分子純化技術(shù)。

 

胰島素下游純化色譜填料國產(chǎn)化之困局
 

首先是胰島素原料藥的成本在藥物終端售價(jià)占比低；
其次，國內(nèi)藥企早期過分看重項(xiàng)目進(jìn)度，未充分考慮未來生產(chǎn)成本水平；
另外，后期生產(chǎn)工藝變更指導(dǎo)不健全，導(dǎo)致企業(yè)想做又不敢做變更；

而最最重要的原因是色譜填料屬于高技術(shù)門檻領(lǐng)域，早期國內(nèi)供應(yīng)商未突破微球制造的“卡脖子技術(shù)”產(chǎn)品還不夠成熟，胰島素生產(chǎn)企業(yè)沒有充分的信心去做國產(chǎn)化替代，才造成進(jìn)口填料壟斷市場(chǎng)，價(jià)格居高不下。

 

從當(dāng)下胰島素生產(chǎn)企業(yè)所面臨的日益激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和國家?guī)Я坎少徴�策壓價(jià)的雙重困局來看，以色譜填料國產(chǎn)化來降低占胰島素生產(chǎn)成本約70%的下游純化成本勢(shì)在必行，但是其對(duì)國產(chǎn)色譜填料產(chǎn)品的擔(dān)憂完全可以理解，因?yàn)橄掠渭兓�色譜填料的重要性不言而喻，其品質(zhì)決定了最終純化后產(chǎn)品的質(zhì)量、收率等重要指標(biāo)，一款便宜但不能滿足要求的色譜填料，只會(huì)讓純化成本變得更高。
 

因此，胰島素乃至其他高端原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)國產(chǎn)色譜填料供應(yīng)商提出了很高的要求：

1）要有很強(qiáng)的技術(shù)實(shí)力，尤其是研發(fā)能力，不僅能滿足國際品牌同類色譜填料產(chǎn)品的制造，還能通過不斷優(yōu)化產(chǎn)品滿足各種胰島素分離純化遇到的棘手問題；
2）由于胰島素原料藥純化工藝要求苛刻，色譜純化填料質(zhì)量，尤其是批間穩(wěn)定性等至關(guān)重要，需要填料供應(yīng)商具有完善的質(zhì)量管理體系，嚴(yán)格控制每批出廠產(chǎn)品質(zhì)量；
3）國內(nèi)胰島素已經(jīng)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，單批次填料需求量大，需要填料供應(yīng)商具備足夠的規(guī)模生產(chǎn)能力；
4）胰島素為持續(xù)生產(chǎn)，上下游協(xié)同作業(yè)，作為下游色譜純化填料，需要有高度的安全供貨保障；
5）胰島素純化工藝復(fù)雜，色譜填料種類多，模式復(fù)雜，隨時(shí)需要供應(yīng)商提供優(yōu)質(zhì)的售前、售后和其他技術(shù)服務(wù)。

 

 

納微科技胰島素色譜純化主要色譜填料列表