USP關于藥物溶出測試的問&答合集

以下問題的回答來源于 USP 的 Will Brown 以及 MargarethMarques, Ph. D. 并由DissolutionTechnologies 整理，培安公司對相關內容進行了翻譯，本文觀點僅代表小編的觀點和解釋，不一定代表 USP 的官方觀點。

Q：通常，USP方法2的轉速在25-75rpm之間。我們可以增加轉速來提高溶出度的準確度嗎？我們正在研發(fā)的一種固定復方制劑，其中一種藥物在水溶液中的溶解度非常低。

A：溶出度測試評價藥物隨時間溶出的速率，是樣品的破壞性測試。準確度并不是用來關聯(lián)溶出轉速最合適的術語。與含量分析相反，溶出度測試條件的選擇是基于它們的區(qū)分能力而不是其盡可能多的提取活性成分的能力。對于產品的關鍵質量屬性，溶出度測試應該區(qū)別對待。如果產品含有多種活性成分，根據(jù)其中每一種的溶解性，可能需要用不同的溶出條件進行單獨測試。

Q：我們溶出度的取樣時間是30分鐘。在取樣時，我們需要設置溶出儀仍然旋轉，或者設置在30分鐘時設備立即停止旋轉，然后取樣？ 

A：取樣時應該維持旋轉。旋轉的槳與溶出杯內環(huán)境是測試的條件。溶出試驗的取樣應在方法規(guī)定的時間內進行，偏差為±2％。相關信息在USP通用章節(jié)<711>中有涉及。

Q：我們有一個膠囊的溶出方法，沒有提及使用沉降籃。一個新的分析人員運行方法時沒有使用沉降籃，并證明該方法不需要使用。它是否正確？在膠囊的溶出度測試中是否強制使用沉降籃？

A：如果劑型（片劑或膠囊）漂浮或粘在溶出杯壁上，可以使用沉降籃。應在方法開發(fā)過程中評估是否需要使用沉降籃。由于沉降籃的尺寸和形狀可能對溶出曲線有很大的影響，因此必須在單個案例中具體分析進行選擇。一旦選擇合適的沉降籃，必須在分析過程中盡可能詳細地描述細節(jié)（照片，圖紙，貨號等）。
 

Q：我的問題涉及在溶出介質中使用表面活性劑用于水溶性差的藥物。例如，FDA數(shù)據(jù)庫中推薦的泊沙康唑緩釋片的溶出方法指明在pH 6.8緩沖液中使用0.37％吐溫80。如果這種濃度吐溫80不足以達到藥物漏槽條件或改善藥物溶解性以達到100％釋放，則介質中適量增大吐溫80的含量是否可接受？介質中表面活性劑含量的允許范圍是多少？ 

A：溶出試驗的主要目標是對產品質量的關鍵屬性進行區(qū)分，不是為了釋放出100％的產品標示含量。溶出度條件的選擇是為了在產品的關鍵質量屬性有偏差時，能通過溶出曲線的差異體現(xiàn)出來。對于難溶性藥物，根據(jù)藥物的物理特性和劑型的釋放機制，個別產品可能具有不同的檢測條件。如果需要將表面活性劑加入到溶出介質中，則需要證明使用的表面活性劑的類型和濃度。詳情參見2000年2月發(fā)表的“Steps forDevelopment of a Dissolution Test for Sparingly Water-Soluble Drug Products”（dx.doi.org/10.14227/DT070100P16）中關于水溶性差藥物溶出度測試的步驟。另外，已經在溶出介質中使用的表面活性劑和增溶劑清單已在2005年8月發(fā)表的“DissolutionTechnologies”（dx.doi.org/10.14227/DT120405P30）的Q＆A部分中公布。

Q：是否USP方法1或2與USP方法3在每分鐘轉速或者下降頻率之間具有某種相關性/關系呢？ 

A：我們目前不得而知。 USP方法1（籃法），2（槳法）和3（往復筒法）具有不同的流體動力學。為了建立任何一種相關性，有必要對每個方法的流體動力學進行計算機建模，并通過溶出測試確定不同產品的矩陣。即使如此，任何相關性都可能與產品/釋放機制相關。

Q：我們正在使用5 ml 口服混懸液的樣品來進行溶出度測試，然而不知道該體積如何影響溶出介質的最終體積。該試驗在900 ml 介質中進行。我們需要考慮5 ml 的樣品體積嗎？如果是這樣，我們應該使用895 ml 溶出介質嗎？或者我們應該使用900 ml 的介質，并在計算中考慮905 ml 的實際體積？ 

A：決定介質的最終體積是否包括樣品的體積必須基于在樣品評估中獲得的實驗數(shù)據(jù)。有一些情況，產品在不考慮樣品體積的情況下被批準（例如，USP各論Megestrol Acetate for Oral Suspension），還有其他的介質最終體積的考慮了樣品的體積（例如FDA溶解方法數(shù)據(jù)庫，Carbinoxamine Maleate Suspension，895ml 溶出介質加5ml樣品，最終體積為900ml ）。

Q：在得到溶出曲線時，是否強制以±2％的時間點取樣？ 

A：與溶出度<711>和藥物釋放<724>相關的USP章節(jié)僅表明取樣在程序規(guī)定的時間內進行，偏差為±2％。文本中并沒有稱呼溶出曲線。溶出結果的差異必須盡可能地控制和最小化。因此，建議在任何類型的溶出度測試取樣時，按照USP章節(jié)的要求進行。當進行任何類型的溶出曲線對比和體內-體外相關性研究時，這是非常重要的。

Q：當我的實驗室進行溶出度測試時，在投入樣品之前再次測量水浴的溫度，最終取樣時再次測量。是否有任何建議說明在溶出測試結束時測量溫度？ 

A：與溶出和藥物釋放有關的USP章節(jié)沒有規(guī)定何時進行溫度確認。由實驗室決定，但請記住，每當您在溶出杯中插入探針時，溶出杯內的流體動力學都會受到擾動，這種擾動可能會干擾或不影響溶出結果。因此，如果需要，建議在最后一次取樣后檢查溶出杯內介質的溫度。

Q：我們接受了當?shù)氐谋O(jiān)管機構的檢查，檢查員建議我們在進行每次溶出試驗之前都要進行機械校驗。這個是否強制？在進行每次溶出測試之前應該進行哪些控制？

A：溶出設備必須符合USP章節(jié)<711>和<724>的要求。作為溶出過程的一部分，USP除了<711>中的要求外，在“Dissolution Toolkit”（http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/referenceStandards/dissolution-toolkit-2.pdf）中提供了更多細節(jié)。USP溶出工具包建議用于常規(guī)六個月一次的機械校驗，并建議在安裝，搬遷或修理設備后也進行校驗。當?shù)貦C構如果需要更多的操作（機械）驗證，建議與當?shù)乇O(jiān)管機構的討論將有助于告知您他/她的期望。

Q：溶出測試在大多數(shù)情況下具有6-12個溶出杯。每個位置具有溶出杯，轉籃，槳。我的理解是，對于性能驗證測試（PVT），每個溶出杯應具有對應且固定的軸/槳/籃分配。在產品測試期間，溶出杯是否應與PVT進行相同的軸/槳/籃組合？

A ：USP <711>中沒有規(guī)定需要保持所有部件（溶出杯，軸，籃或槳）的配對，但這是一個很好的做法，因為它將有助于任何調查。