腸道菌群與代謝組學(xué)文獻(xiàn)精選解讀

一. Cell | 雙歧桿菌介導(dǎo)的生命早期免疫系統(tǒng)印記

嬰兒出生后的前三個月是建立腸道菌群的關(guān)鍵時期，早期腸道中存在雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）的新生兒患腸道炎癥、自身免疫病的幾率更低，但其背后的原因和機(jī)制尚不明確。本研究通過對初生嬰兒的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)缺乏雙歧桿菌及其母乳寡糖利用基因，與生命早期的系統(tǒng)性炎癥和免疫失衡相關(guān)，補(bǔ)充嬰兒雙歧桿菌EVC001可緩解這一問題，并揭示了該菌調(diào)節(jié)免疫的潛在分子機(jī)制。

1．本研究收集嬰兒出生后0-1452天不同時間點(diǎn)的血液和糞便樣品，發(fā)現(xiàn)腸道菌群中缺乏雙歧桿菌和母乳寡糖（HMO）利用基因，與生命早期的系統(tǒng)性炎癥和免疫失衡相關(guān)；

2．未補(bǔ)充雙歧桿菌EVC001的嬰兒，其初始T細(xì)胞傾向于分化為Th2和Th17，與自身免疫疾病的關(guān)系密切。補(bǔ)充嬰兒雙歧桿菌EVC001（表達(dá)所有HMO利用基因），能減少母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道炎癥；

3．對比口服雙歧桿菌新生兒的糞便和對照組嬰兒的糞便發(fā)現(xiàn)，在檢測到的564種代謝產(chǎn)物中， 嬰兒雙歧桿菌顯著激活了色胺酸代謝通路（下圖），吲哚-3-乳酸（ILA）顯著增加了。體外實(shí)驗(yàn)表明，ILA與初始T細(xì)胞共培養(yǎng)，能夠抑制初始T細(xì)胞分化為致病性Th2和Th17；

4．進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌EVC001在消化HMO產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸（ILA）能上調(diào)免疫調(diào)節(jié)因子Galectin-1，從而使Th2和Th17沉默，Galectin-1是雙歧桿菌發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵。

雙歧桿菌EVC001治療組和對照組：糞便色氨酸代謝物的比較

Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life.Cell.2021.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.030.

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二. Nature | 熱量限制破壞腸道微生物群和定植

節(jié)食是一種廣泛使用的有效減輕體重的常見醫(yī)療干預(yù)和生活方式，但節(jié)食引起的微生物組變化對宿主病理生理學(xué)的影響，仍鮮為人知。Nature發(fā)表的一項(xiàng)最新研究通過人體干預(yù)研究和小鼠實(shí)驗(yàn)揭示了飲食-菌群互作對宿主能量平衡的影響，以及飲食對致病共生菌和有益共生菌的互作平衡的調(diào)控作用。

1. 超重/肥胖受試者進(jìn)行極低熱量飲食干預(yù)后，有效減輕了體重并改善血糖調(diào)控，伴隨腸道菌群發(fā)生顯著而可逆的變化，包括細(xì)菌定植量降低、菌群結(jié)構(gòu)和代謝能力改變（下圖）；

2. 移植受試者干預(yù)后的腸道菌群能使小鼠減輕體重、改善糖穩(wěn)態(tài)，這與飲食熱量吸收受損以及艱難梭菌的富集及其毒素表達(dá)有關(guān)；

3. 飲食干預(yù)減弱了菌群對艱難梭菌的定植抵抗，這與糞便中的膽汁酸，包括能抑制艱難梭菌的脫氧膽酸和石膽酸（見下圖）水平降低有關(guān)。

基于代謝組學(xué)研究分析熱量限制對定植抗性的影響

Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance.Nature.2021.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03663-4.

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三. Diabetes Care | 食用油炸肉對腸道菌群和代謝物的影響

油炸食品攝入與 2 型糖尿病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)越來越受到學(xué)界關(guān)注。有研究表明，混雜因素，例如油炸過程中其他營養(yǎng)素和有害物質(zhì)的產(chǎn)生，影響了油炸食品與 2 型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)。如果這些混雜因素得到嚴(yán)格控制，那么油炸食物的攝入是否以及如何影響 2 型糖尿病的發(fā)展仍然在很大程度上是未知的。有報道表明，較高的油炸肉攝入量與人類腸道菌群的多樣性較低相關(guān)，且會影響腸道菌群的組成和活動。

1. 本研究納入117 名超重成年人且被隨機(jī)分為兩組：食用4次/周炸肉組（n=59）和限制食用炸肉組（n=58），干預(yù)4周，保持食物組和營養(yǎng)成分不變；

2. 檢測口服葡萄糖耐量試驗(yàn) 0、30、60 和 120 分鐘的葡萄糖和胰島素濃度，結(jié)果顯示，與對照組相比，食用炸肉組的胰島素生成指數(shù)(IGI)降低，胰島素和脂多糖（LPS）的肌肉胰島素抵抗指數(shù)(MIRI)、胰島素曲線下面積(AUC)、炎癥因子TNF-α、IL-10 和 IL-1β 水平均升高；

3. 16S rRNA測序分析結(jié)果顯示，食用炸肉組的菌群多樣性降低，毛螺菌屬和Flavonifractor豐度降低，Dialister、Dorea、韋榮球菌屬豐度升高；

4. 代謝組學(xué)結(jié)果顯示，3-吲哚丙酸、戊酸、丁酸濃度降低，肉毒堿和甲基戊二酸濃度升高，這些菌群代謝物的變化與IGI 和 MIRI 值以及 LPS、FGF21、TNF-α、IL-1β 和 IL-10 水平的變化顯著相關(guān)，這表明與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、LPS及全身炎癥水平顯著相關(guān)。

The Association of Fried Meat Consumption With the Gut Microbiota and Fecal Metabolites and Its Impact on Glucose Homoeostasis, Intestinal Endotoxin Levels, and Systemic Inflammation: A Randomized Controlled-Feeding Trial.Diabetes Care.2021.https://doi.org/10.2337/dc21-0099.

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四. Journal for ImmunoTherapy of Cancer | GCH1通過代謝重編程和IDO1上調(diào)誘導(dǎo)三陰性乳腺癌免疫抑制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg)具有強(qiáng)大的免疫抑制能力，可及時有效地結(jié)束免疫反應(yīng)，防止免疫反應(yīng)對機(jī)體自身造成過度損害。三陰性乳腺癌等癌細(xì)胞可以通過代謝重編程，引起大量調(diào)節(jié)型T淋巴細(xì)胞浸潤，從而避免被殺傷型T淋巴細(xì)胞消滅。本研究試圖確定與 TNBC 中 Tregs 浸潤相關(guān)的癌細(xì)胞代謝重編程機(jī)制，這將有助于提高免疫治療效果。

1. 使用復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（n=360）和國際乳腺癌分子分類聯(lián)盟（n=320）的三陰性乳腺癌樣本的RNA測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 1 (GCH1) 表達(dá)與 Tregs 浸潤呈正相關(guān)，高 GCH1 表達(dá)與 TNBC 的總體存活率降低相關(guān)；

2. 體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)GCH1則減少 CD8⁺ T細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)CD8⁺ T細(xì)胞凋亡，增加PD-1陽性細(xì)胞比例，并減少IFN-γ 的產(chǎn)生，表明 CD8⁺ T細(xì)胞的耗竭；

3. 代謝組學(xué)結(jié)果表明，GCH1 過表達(dá)可以重編程色氨酸代謝，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中 L-5-羥色氨酸 (5-HTP) 積累、上清液中犬尿氨酸增加和色氨酸減少。隨后，5-HTP激活的芳烴受體（AHR）與吲哚胺 2,3-雙加氧酶 IDO1的啟動子結(jié)合，從而增強(qiáng)IDO1 轉(zhuǎn)錄；

4. 2,4-二氨基-6-羥基嘧啶 (DAHP) （GCH1 酶活性的選擇性抑制劑）可以逆轉(zhuǎn) GCH1 誘導(dǎo)的免疫抑制并增強(qiáng)PD-1抑制劑的免疫治療效果，有望成為三陰性乳腺癌免疫代謝治療的新策略。

GCH1 induces immunosuppression through metabolic reprogramming and IDO1 upregulation in triple-negative breast cancer.Journal for ImmunoTherapy of Cancer.2021.https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002383.

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五. Nature Communications | SENP1-Sirt3軸調(diào)控記憶T細(xì)胞的形成和活性

代謝重編程和線粒體動態(tài)變化對于T細(xì)胞命運(yùn)和記憶形成具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。CD8⁺效應(yīng)T（T_E）細(xì)胞依賴于有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）來支持其增殖，而記憶T（T_M）細(xì)胞以脂肪酸氧化（FAO）為主，以滿足TM長期存活的能量需求，然而，調(diào)控T細(xì)胞記憶中代謝重編程和線粒體動態(tài)變化的機(jī)制尚不明確。本研究揭示了在CD8⁺ T細(xì)胞由T_E細(xì)胞向T_M細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中，免疫微環(huán)境中低糖通過活化AMPK，激活SENP1（類泛素化蛋白酶1）-Sirt3（線粒體主要的去乙酰化酶）軸，促進(jìn)T_M形成和存活的機(jī)制。

1. 作者推斷T_M細(xì)胞的線粒體乙�；�模式與效應(yīng)子不同，檢測發(fā)現(xiàn)CD8⁺ T_M細(xì)胞中的線粒體乙�；�水平顯著低于CD8⁺ T_E細(xì)胞；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3軸在T細(xì)胞記憶形成過程中被激活，促進(jìn)T細(xì)胞記憶形成；

2. 在T細(xì)胞記憶形成過程中尋找SENP1-Sirt3激活的上游調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)葡萄糖限制通過AMPK觸發(fā)SENP1-Sirt3軸的激活以促進(jìn)T效應(yīng)-記憶的分化，果糖-1,6-二磷酸（FBP）抑制記憶T細(xì)胞中AMPK-SENP1-Sirt3信號通路；

3. 進(jìn)一步探討SENP1-Sirt3軸促進(jìn)T細(xì)胞記憶形成的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3軸可能是促進(jìn)T細(xì)胞存活導(dǎo)致記憶形成的正向信號通路；Sirt3通過去YME1L1的乙�；�修飾，抑制線粒體內(nèi)膜蛋白OPA1的剪切過程，從而促進(jìn)T細(xì)胞中線粒體的融合與嵴重構(gòu)，增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化代謝；

4. 最后討論了SENP1-Sirt3通路在T_M細(xì)胞中的生物學(xué)意義，SENP1-Sirt3軸的激活具有增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)，提高抗腫瘤免疫治療效果的潛能。

Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development. Nature Communications.2021. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24619-2.

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六. Cell Metabolism | 益生菌L. casei Zhang 可減緩急性和慢性腎臟疾病

腸道微生物群失衡和腸粘膜屏障受損與腎臟的炎癥、氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，包括糖尿病腎病、狼瘡性腎炎和IgA腎病。益生菌干酪乳桿菌張(L. casei Zhang)已被證明通過調(diào)節(jié)腸道菌群衍生代謝物的產(chǎn)生來減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性肝損傷和胰島素抵抗，但其對腎病的臨床作用尚不清楚。本文開展臨床研究揭示了益生菌L.casei Zhang可通過改變短鏈脂肪酸（SCFAs）和煙酰胺代謝，調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而減緩急性和慢性腎臟疾病的進(jìn)展。

1. 首先探討了L.casei Zhang對腎臟損傷的影響。給缺血/再灌注（I/R）小鼠損傷前后口服/不口服L.casei Zhang，結(jié)果顯示，益生菌預(yù)處理后血清尿素氮(BUN)和肌酐值降低，腎臟的病理損傷較少，隨著時間的延長，急性腎損傷（AKI）和慢性腎纖維化均有所改善；

2. 對小鼠糞便16S rRNA基因測序分析顯示，用L.casei Zhang預(yù)處理具有改善缺血/再灌注引起的生物失調(diào)、腸道炎癥和腸粘膜屏障損傷的優(yōu)越能力；

3. 利用廣譜抗生素（ABX）耗盡原始腸道菌群后，L.casei Zhang能改善I/R引起的腸道菌群失調(diào)、腸屏障損傷和炎癥，代謝組學(xué)分析顯示其升高有益代謝物SCFAs和煙酰胺，從而減少腎臟巨噬細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用；

4. 納入62例3-5期CKD患者，隨機(jī)分組到安慰劑或L.casei Zhang組，發(fā)現(xiàn)L.casei Zhang組的安全性良好，減緩了3-5期CKD患者的腎臟功能下降。

The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease. Cell Metabolism.2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.014.

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七. Cancers | 代謝組學(xué)區(qū)分NSCLC亞型的能力取決于疾病階段和樣本類型

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌分型，最常見的組織學(xué)亞型是腺癌（ADC）、鱗狀細(xì)胞肺癌（SCC）和大細(xì)胞癌（LCC），對發(fā)生在每個亞型中的特征基因突變的診斷常用于區(qū)分NSCLC亞型ADC和SCC，占病例的80%。本研究將用代謝組學(xué)分析新的生化途徑對NSCLC早期進(jìn)行亞型鑒別，或?qū)�對NSCLC具有診斷、預(yù)后和治療潛力。

1. 本研究共納入99例非小細(xì)胞肺癌患者的肺腫瘤組織和相鄰對照組織樣本，及同一NSCLC個體和慢性阻塞性肺疾病患者（COPD）的血漿樣本進(jìn)行LC-MS代謝組學(xué)檢測；

2. 鑒定的代謝物主要為氨基酸、脂肪酸、肉堿、溶酶甘油磷脂、鞘磷脂和甘油磷脂，還鑒定了與 N-酰基乙醇胺（NAE）生物合成相關(guān)的代謝物，即甘油磷酸-（N-酰基）-乙醇胺（GP-NAE），可將早期 SCC 與 ADC 區(qū)分開來，COPD和 NSCLC 患者血漿的分析鑒定到具有癌癥特征的代謝物為溶血甘油磷脂、甘油磷脂和鞘磷脂；

3. 研究者觀察到NSCLC早期和晚期的代謝譜發(fā)生了顯著變化，在早期患者中基于組織代謝物的區(qū)別更強(qiáng)，而在晚期患者中基于血漿代謝物的區(qū)別更強(qiáng)，并首次發(fā)現(xiàn)甘油磷酸（N-�；�）乙醇胺可以鑒別早期ADC和SCC組織；

4. NSCLC和COPD患者血漿的差異提示縮醛磷脂是潛在的早期NSCLC血漿生物標(biāo)志物，同時揭示NSCLC中出現(xiàn)了NAE生化途徑的新的顯著變化，代謝組學(xué)可以成功識別潛在生物標(biāo)志物和探索NSCLC的機(jī)制。

The Ability of Metabolomics to Discriminate Non-Small-Cell Lung Cancer Subtypes Depends on the Stage of the Disease and the Type of Material Studied. Cancers.2021. https://doi.org/10.3390/cancers13133314.

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八. Phytomedicine | 心可舒中丹參和葛根調(diào)節(jié)大鼠游離脂肪酸積累改善心肌缺血

急性心肌缺血（AMI）是由心肌供氧與冠狀動脈供血不平衡引起的，是臨床誘發(fā)心力衰竭的重要風(fēng)險因素。由丹參、葛根、三七、木香、山楂五味常用中藥組成的心可舒（XKS）臨床上已證實(shí)對急性心肌缺血有效，且大量研究表明脂肪酸代謝在AMI發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。本文研究XKS中游離脂肪酸（FFAs）與AMI的關(guān)系及各味中藥對AMI的貢獻(xiàn)，將為XKS配伍原則的研究提供依據(jù)，靶向代謝組學(xué)成為闡明中藥作用機(jī)制和配伍作用的有力工具。

1. 本研究基于UFLC-MS/MS的靶向代謝組學(xué)方法，分析異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的AMI大鼠模型經(jīng)XKS及XKS減方治療后血漿和心肌中15種游離脂肪酸的含量，采用心電圖、H&E染色、生化分析、免疫印跡等方法研究XKS及其減方劑對AMI的心臟保護(hù)作用，并通過相關(guān)性分析揭示了FFAs水平與過表達(dá)蛋白/生化酶之間的關(guān)系；

2. 通過靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)AMI大鼠的脂肪酸代謝異常，大部分FFAs積累，在血漿和心肌中大多數(shù)FFA的濃度發(fā)生顯著變化，而對照組和AMI 組之間的硬脂酸和山萮酸的濃度相似，F(xiàn)FA 與 AMI 損傷的相關(guān)性分析表明，棕櫚酸、油酸、亞油酸和花生四烯酸可能是與炎癥和凋亡蛋白以及肌酸激酶最相關(guān)的FFA；

3. XKS可有效緩解AMI大鼠心肌的病理改變、FFA代謝異常、炎癥和細(xì)胞凋亡；從 XKS 中去除丹參和葛根導(dǎo)致 AMI心臟保護(hù)作用的明顯喪失，尤其是 FFA 代謝的調(diào)節(jié)喪失，XKS的其他三味藥也對改善AMI有作用。

Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata, two eminent herbs in Xin-Ke-Shu, ameliorate myocardial ischemia partially by modulating the accumulation of free fatty acids in rats. Phytomedicine.2021.https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153620.

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九. Cell Metabolism | 吃素吃葷對健康影響與攝入總蛋白有關(guān)，與氨基酸組成無關(guān)

以植物為基礎(chǔ)的飲食模式與心血管代謝健康相關(guān)生物標(biāo)志物的改善和心血管疾病（CVD）、2型糖尿病和全因死亡率的風(fēng)險降低有關(guān)。有研究表明動物蛋白和植物蛋白之間的內(nèi)在差異可能有助于健康。而植物蛋白和動物蛋白之間的一個明顯的潛在差異是氨基酸（AA）組成，部分研究也沒有發(fā)現(xiàn)由于AA組成差異而導(dǎo)致的健康結(jié)果的差異。針對這個爭論，本文研究了植物性和動物性飲食中蛋白質(zhì)或氨基酸的組成對機(jī)體的影響。

1. 首先分析美國農(nóng)業(yè)部國家營養(yǎng)數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)動物性食品的總蛋白含量和能量百分比更多，并且AA含量更高，而植物性食物的AA變異性更大、更豐富；

2. 將參與者的飲食模式分為：純素食者、乳蛋素食者和肉食雜食者。分析發(fā)現(xiàn)與素食者和雜食者相比，堅(jiān)持純素飲食模式的人消耗的蛋白質(zhì)更少，而碳水化合物的消耗更多，并且消耗的所有AA的量都要少得多。根據(jù)總蛋白攝入量對參與者進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)在不同的飲食模式中AA成分的變化幅度非常�。�

3. 隨后通過外源添加AA的方式對小鼠進(jìn)行飲食控制試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飼料蛋白質(zhì)含量的對心臟代謝健康指標(biāo)（肝臟重量、空腹血糖、胰島素等）有顯著影響，而AA組成（植物性或動物性）及AA成分相互作用對這些指標(biāo)均無影響；

4. 由至少15種不同的全天然食物成分組成的天然飲食（蛋白質(zhì)總量不同）喂養(yǎng)小鼠，也得出了類似的結(jié)果。表明不同飲食模式之間的AA組成差異相對較小，植物性飲食模式中總蛋白質(zhì)攝入量的減少可能是植物性飲食益處的一個原因。

Total protein, not amino acid composition, differs in plant-based versus omnivorous dietary patterns and determines metabolic health effects in mice. Cell Metabolism.2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.011. 

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十. Cell Metabolism | 甘油-3-磷酸生物合成再生胞質(zhì) NAD⁺可以緩解線粒體疾病

線粒體疾病是一種以電子傳遞鏈(ETC)功能障礙為特征的遺傳性疾病。ETC功能障礙或缺氧會導(dǎo)致NADH的持續(xù)積累，使胞內(nèi)NADH/NAD⁺比值升高，從而抑制依賴NAD⁺的諸多代謝反應(yīng)（如糖酵解、脂肪酸氧化等途徑）。尤其是糖酵解作為ETC功能障礙后ATP的唯一來源對維持細(xì)胞生存極其重要。有研究表明通過補(bǔ)充NAD⁺前體可以改善小鼠和人類患者的線粒體疾病。因此，尋找NAD⁺再生通路可為緩解呼吸鏈損傷帶來的代謝危機(jī)和治療線粒體疾病帶來曙光。

1. 本研究對基因組中NAD⁺依賴的代謝酶及其反應(yīng)系統(tǒng)分析后篩選出8條潛在的NAD⁺再生通路。根據(jù)候選通路在酵母中的保守性，篩選出3條進(jìn)化上保守的通路。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)在酵母和秀麗隱桿線蟲ETC抑制驅(qū)動甘油-3-磷酸生物合成（Gro3P合成）以再生NAD⁺；

2. 在遺傳或藥理學(xué)ETC抑制下，破壞Gro3P合成會抑制酵母增殖，縮短秀麗隱桿線蟲的壽命，損害培養(yǎng)物中和異種移植物中癌細(xì)胞的生長，并導(dǎo)致小鼠肝臟代謝紊亂；

3. Gro3P shuttle在線粒體復(fù)合物 I 抑制下可選擇性地再生胞質(zhì)NAD⁺；而增強(qiáng) Gro3P合成促進(jìn)穿梭活動以恢復(fù)復(fù)合 I 受損細(xì)胞的增殖；

4. 在Ndufs4^-/-小鼠（呼吸鏈復(fù)合物 I 缺失模型）神經(jīng)系統(tǒng)中過表達(dá)Gro3P合成酶GPD1，可以激活Gro3P shuttle，顯著抑制神經(jīng)炎癥，挽救小鼠運(yùn)動缺陷，并延長小鼠壽命。

Glycerol-3-phosphate biosynthesis regenerates cytosolic NAD⁺ to alleviate mitochondrial disease. Cell Metabolism.2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.013.

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