2021年8月代謝組學(xué)高水平文獻(xiàn)精選解讀

8月文獻(xiàn)導(dǎo)讀目錄

1. Immunity | 多組學(xué)分析顯示硒在控制克羅恩病T細(xì)胞分化中起著關(guān)鍵作用

2. Nature | 膳食果糖改善腸道細(xì)胞存活和營(yíng)養(yǎng)吸收

3. Cell Host & Microbe | 一種微生物來源膽汁酸通過NR4A1增強(qiáng)Treg分化

4. Cell Metabolism | 白血病發(fā)生對(duì)丙酮酸脫氫酶的需求取決于細(xì)胞譜系

5. Nature Communications | Anaerostipes菌將肌醇轉(zhuǎn)化為SCFA，或有益健康

6. Nature Reviews | 治療抵抗和肥胖背景下的腫瘤脂肪酸代謝

7. Cell | 多胺：輔助性T細(xì)胞命運(yùn)的代謝指南針

8. Nature Communications | 谷氨酰胺通過兩條平行通路調(diào)控谷氨酰胺凋亡

9. Cell Reports | lncRNA Tug1的腎臟保護(hù)作用需要PGC1α，并與尿素循環(huán)代謝物相關(guān)

10. Science | 高脂飲食誘導(dǎo)結(jié)腸細(xì)胞功能障礙加速菌群衍生物TMAO生成

11. Gut | 綜合代謝組學(xué)特征揭示門靜脈血清代謝組的改變誘發(fā)肝細(xì)胞癌HCC
 

一、Immunity | 多組學(xué)分析顯示硒在控制克羅恩病T細(xì)胞分化中起著關(guān)鍵作用

炎癥性腸病 (IBD)是現(xiàn)代社會(huì)常見的消化系統(tǒng)疾病，T細(xì)胞的功能失衡是IBD重要的致病因素，同時(shí)低水平的硒與IBD的發(fā)病密切相關(guān)，但硒蛋白如何調(diào)控IBD炎癥狀態(tài)下的T細(xì)胞功能仍有待探索。本研究團(tuán)隊(duì)利用多組學(xué)結(jié)合體內(nèi)外研究證實(shí)硒元素主要通過硒蛋白W (SELW) 調(diào)控一碳代謝和嘌呤補(bǔ)救途徑介導(dǎo)活性氧 (ROS) 清除，從而影響Th1細(xì)胞的分化。

(1) 首先，在初診未治療克羅恩病 (CD) 和潰瘍性結(jié)腸炎 (UC)患者腸道活檢組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)CD患者結(jié)腸中存在類似Th1 (Th1-like) 的細(xì)胞，而UC患者中存在Th17樣細(xì)胞 (Th17-like)，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)T細(xì)胞亞群的存在多個(gè)代謝酶表達(dá)差異；

(2) 該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)健康志愿者、活動(dòng)期CD和UC患者結(jié)腸組織進(jìn)行非靶向代謝組檢測(cè)，分別鑒定出在CD和UC中特異性變化的代謝物，包括可以調(diào)控特定疾病亞型中T細(xì)胞亞群分化的代謝物（見圖）。含硒代謝物在CD病人的結(jié)腸組織中特異性下調(diào)，患者血清中硒水平也與疾病的活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)；

(3) 體外分化實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)充硒可以明顯抑制Th1的分化，通過轉(zhuǎn)錄組、代謝組、代謝流、流式等技術(shù)對(duì)h1細(xì)胞進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)硒處理后Th1細(xì)胞中嘌呤合成補(bǔ)救途徑中的酶及代謝物顯著升高，一碳代謝葉酸循環(huán)顯著下調(diào)。通過硒蛋白W調(diào)控一碳代謝和嘌呤補(bǔ)救途徑介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)中的活性氧(ROS) 清除，從而影響NF-κB信號(hào)通路的活化，抑制IFN-γ的產(chǎn)生；

(4) 在缺硒小鼠中建立T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移腸炎模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒制劑后可以顯著減輕腸炎癥狀，減少結(jié)腸固有層中的Th1細(xì)胞。臨床研究結(jié)果也顯示補(bǔ)充硒可以促進(jìn)缺硒克羅恩病患者癥狀的改善和結(jié)腸黏膜的愈合。

Multiomics analyses reveal a critical role of selenium in controlling T cell differentiation in Crohn’s disease. Immunity. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.07.0

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二、Nature | 膳食果糖改善腸道細(xì)胞存活和營(yíng)養(yǎng)吸收

隨著現(xiàn)代農(nóng)業(yè)和工業(yè)的發(fā)展，普遍使用的甜味劑將果糖的總消費(fèi)量增加了兩倍，并導(dǎo)致肥胖和代謝性相關(guān)疾病的迅速流行。有研究表明果糖攝入量與結(jié)直腸癌的發(fā)病存在因果關(guān)系。攝入果糖對(duì)腸道細(xì)胞的影響尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)果糖衍生的 F1P 抑制 PKM2，可促進(jìn)腸道中缺氧細(xì)胞的存活，增加腸絨毛長(zhǎng)度，腸道表面積擴(kuò)大，從而促進(jìn)了營(yíng)養(yǎng)吸收。

(1) 給予小鼠高果糖玉米糖漿（HFCS）喂食四個(gè)星期，并使用高通量、基于圖像分割的方法量化平均腸絨毛長(zhǎng)度。結(jié)果表明，與對(duì)照處理的小鼠相比，HFCS 處理小鼠的十二指腸和近端空腸中的腸絨毛長(zhǎng)度增加了 25-40%。絨毛長(zhǎng)度的增加與體重增加、脂肪積累以及脂質(zhì)吸收的增加相關(guān)；

(2) 三組小鼠分別接受果糖處理及未處理的不同熱量食物。發(fā)現(xiàn)食用果糖的小鼠體重和脂肪量明顯高于食用蔗糖/葡萄糖的小鼠。膳食果糖可增加腸絨毛長(zhǎng)度和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收。細(xì)胞存活是果糖處理?xiàng)l件下絨毛肥大的主要決定因素；

(3) 構(gòu)建了缺失 PKM2 活性的 HCT116 細(xì)胞，使用 shRNA 敲低了 PKM2 mRNA 的表達(dá)，并在存在或不存在果糖的情況下將這些細(xì)胞暴露于缺氧環(huán)境。在 PKM2 受到抑制的情況下，果糖不再改善缺氧細(xì)胞的存活；

(4) 當(dāng)使用 TEPP-46 激活細(xì)胞中的 PKM2 時(shí)，果糖的作用大大減弱，表明 PKM2 是果糖誘導(dǎo)的細(xì)胞存活的關(guān)鍵介質(zhì)。通過小腸上皮細(xì)胞特異性 PKM2 缺失性小鼠驗(yàn)證了果糖調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞存活的生理學(xué)功能。

Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2.

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三、Cell Host & Microbe | 一種微生物來源膽汁酸通過NR4A1增強(qiáng)T_reg分化

美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)先后在Nature上在線發(fā)表《Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ⁺ regulatory T cell homeostasis》、《Bile acid metabolites control T_H17 and T_reg cell differentiation》研究成果。研究發(fā)現(xiàn)飲食及微生物因素均可控制腸道膽汁酸代謝物合成，進(jìn)而調(diào)控T_H17和T_reg細(xì)胞（RORγ⁺ Tregs），從而調(diào)控宿主免疫。而本研究從3-氧石膽酸（3-oxoLCA）轉(zhuǎn)化成異別石膽酸（isoalloLCA）腸道細(xì)菌、isoalloLCA調(diào)控必要條件、isoalloLCA及其合成基因水平在炎癥性腸病患者變化情況等方面進(jìn)行了研究。

(1) 臨床糞便中分離出990種腸道菌群分別與LCA或3-oxoLCA進(jìn)行共培養(yǎng)，未發(fā)現(xiàn)將LCA代謝成isoalloLCA的相關(guān)菌種，但篩選到16個(gè)細(xì)菌菌種可將3-oxoLCA代謝成isoalloLCA，全部來自擬桿菌門。此外，isoalloLCA水平受到不同菌種之間協(xié)同代謝調(diào)控；

(2) 3-oxoLCA通過5β-還原酶、5α-還原酶和3β-HSDH活性轉(zhuǎn)化為isoalloLCA，并尋找到可編碼三種酶的同系物的可誘導(dǎo)基因簇；

(3) isoalloLCA對(duì)iT_reg分化調(diào)控依賴于轉(zhuǎn)錄因子NR4A1，NR4A1可通過CNS3依賴方式刺激Foxp3轉(zhuǎn)錄，從而直接參與iT_reg分化；

(4) 臨床上，與對(duì)照組相比，IBD(包括CD和UC)患者樣本中isoalloLCA及其生物合成基因水平不僅普遍降低，甚至大部分患者樣本中未被檢測(cè)到。說明isoalloLCA及其生物合成基因水平與IB。D病理情況存在負(fù)相關(guān)。

A bacterial bile acid metabolite modulates Treg activity through the nuclear hormone receptor NR4A1. Cell Host & Microbe. 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.07.013.

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四、 Cell Metabolism | 白血病發(fā)生對(duì)丙酮酸脫氫酶的需求取決于細(xì)胞譜系

癌細(xì)胞在代謝上與其相應(yīng)的正常組織相似。癌癥和正常組織之間的差異可能反映了在轉(zhuǎn)化或維持引發(fā)癌癥的特定正常細(xì)胞類型的代謝過程中的重編程。美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Michalis Agathocleous課題組揭示了糖代謝在造血發(fā)育以及白血病發(fā)生過程中的組織特異性，發(fā)現(xiàn)了糖酵解到TCA循環(huán)的關(guān)鍵酶-丙酮酸脫氫酶（PDH）在CD4⁺CD8⁺雙陽(yáng)性T細(xì)胞發(fā)育及T細(xì)胞白血病中的重要作用。

(1) 給小鼠注射熒光標(biāo)記的葡萄糖（glucose）類似物2-NBDG或者同位素標(biāo)記的U13C-glucose，收集不同種類的血液細(xì)胞進(jìn)行代謝組學(xué)分析。結(jié)果顯示與其他造血細(xì)胞相比，CD8⁺T細(xì)胞是骨髓中糖酵解最活躍的細(xì)胞類型；

(2) PDH是丙酮酸生成乙酰輔酶A（acetyl-CoA）的關(guān)鍵酶，acetyl-CoA是glucose進(jìn)入TCA循環(huán)的連接點(diǎn)。PDH的E1α亞單位（Pdha1）的敲除特異性地減少了CD4⁺CD8⁺-雙陽(yáng)性（DP）胸腺細(xì)胞及其后代的數(shù)量，但不影響大多數(shù)其他造血細(xì)胞類型；

(3) PTEN（抑癌基因）的敲除可以同時(shí)誘發(fā)小鼠急性T淋巴細(xì)胞性白血�。═-ALLs）、骨髓增殖性腫瘤（MPNs）和急性骨髓性白血�。ˋML），敲除Pdha1可通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡來抑制Pten（抑癌基因）缺失小鼠T細(xì)胞白血病的發(fā)生，卻無法阻礙小鼠髓系白血病的發(fā)展；

(4) 代謝組學(xué)分析證實(shí)Pdha1敲除影響了胸腺細(xì)胞中糖酵解到TCA循環(huán)的過渡，胸腺中丙酮酸水平升高，檸檬酸水平降低。另外，Pdha1敲除還影響了胸腺的氧化還原穩(wěn)態(tài)，敲除細(xì)胞表現(xiàn)出較高的NAD⁺/NADH水平，谷氨酸和谷胱甘肽的產(chǎn)生受到了抑制。

The requirement for pyruvate dehydrogenase in leukemogenesis depends on cell lineage. Cell Metabolism. doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.016.

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五、Nature Communications | Anaerostipes菌將肌醇轉(zhuǎn)化為SCFA，或有益健康
 

腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFA）在維持腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，如乙酸可以調(diào)控體重和胰島素敏感性，丙酸鹽和丁酸鹽則參與很多信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。肌醇是一種六碳環(huán)醇，有研究發(fā)現(xiàn)口服肌醇或其異構(gòu)體，可以有效改善2型糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病的胰島素的敏感性，但其發(fā)揮作用的機(jī)制尚不明確。荷蘭的Willem M. deVos研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，部分Anaerostipes菌屬的菌株可以將膳食肌醇代謝為丙酸鹽和丁酸鹽等SCFA，提示肌醇可能通過這種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的腸道穩(wěn)態(tài)和代謝通路。同時(shí)Anaerostipes.spp可能作為益生菌用于維護(hù)機(jī)體的健康。

(1) 在體外厭氧條件下Anaerostipes.spp部分菌株可將肌醇代謝產(chǎn)生丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸（SCFAs），其中A. rhamnosivorans DSM26241^T和A. caccae DSM14662^T均能快速代謝肌醇；

(2) A. rhamnosivorans生長(zhǎng)在含有 [¹³C6] 肌醇、[4-¹³C] 肌醇或 [4,5-¹³C2] 肌醇作為能量和碳源的碳酸氫鹽緩沖培養(yǎng)基中。結(jié)合NMR和質(zhì)譜方法構(gòu)建了Anaerostipes代謝肌醇的通路；

(3) 基于NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)，本研究重建了整個(gè)肌醇代謝途徑，并結(jié)合蛋白質(zhì)基因組學(xué)和酶分析進(jìn)一步研究揭示A.rhamnosivorans中存在肌醇代謝途徑完整的酶和基因簇；

(4) ¹³C示蹤后用NMR 分析末端代謝物，結(jié)果顯示人腸道六磷酸肌醇可以代謝產(chǎn)生丙酸和丁酸等SCFAs；

(5) 肌醇代謝相關(guān)基因簇與糖尿病人群中代謝標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，肌醇和A.rhamnosivorans共同給藥可顯著降低空腹血糖。

Conversion of dietary inositol into propionate and acetate by commensal Anaerostipes associates with host health. Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-021-25081-w.

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六、Nature Reviews | 治療抵抗和肥胖背景下的腫瘤脂肪酸代謝

已知脂肪酸代謝通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成、儲(chǔ)存和分解代謝支持腫瘤發(fā)生和疾病進(jìn)展以及治療抵抗。最近，膜脂肪酸組成（例如飽和、單不飽和和多不飽和脂肪酸的比率）在促進(jìn)細(xì)胞存活的同時(shí)限制脂肪毒性和鐵死亡方面的作用越來越受到重視。并且腫瘤細(xì)胞在脂肪酸代謝方面表現(xiàn)出可塑性，對(duì)腫瘤外和全身代謝信號(hào)（如肥胖和癌癥治療）作出反應(yīng)，從而促進(jìn)侵襲性、抗治療性疾病的發(fā)展。本研究描述了與治療抵抗有關(guān)的細(xì)胞脂肪酸代謝變化，并將宿主脂肪酸代謝中與肥胖相關(guān)的變化聯(lián)系起來，這些變化可能影響局部腫瘤微環(huán)境，從而進(jìn)一步改變癌細(xì)胞行為，同時(shí)產(chǎn)生潛在的新脆弱性。

(1) 癌細(xì)胞膜的特征是單不飽和脂肪�；� (MUFA) 側(cè)鏈與飽和脂肪�；� (SFA) 側(cè)鏈以及 MUFA與多不飽和脂肪�；�(PUFA)的比率增加，從而導(dǎo)致脂毒性和鐵死亡敏感性降低；

(2) 在不同癌癥或治療環(huán)境中，基于代謝的抗治療細(xì)胞的共同特征包括增加脂滴（LD）數(shù)量和大小，增加LD和線粒體接觸，促進(jìn)脂肪酸（FA）氧化增加，增加乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和FASN催化的從頭FA合成，這些都與FA代謝相關(guān)基因的表達(dá)改變有關(guān)；

(3) 許多癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡率在肥胖人群中發(fā)生改變。脂肪細(xì)胞可以影響體外癌細(xì)胞的行為，而脂肪細(xì)胞的脂解作用是脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖所必需的。脂肪細(xì)胞促生長(zhǎng)作用所需的一系列脂肪酸攝取相關(guān)蛋白水平的增加促進(jìn)了脂肪細(xì)胞衍生脂肪酸在癌細(xì)胞中的積累。

Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity. Nature Reviews Cancer. doi: 10.1038/s41568-021-00388-4.

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七、Cell | 多胺：輔助性T細(xì)胞命運(yùn)的代謝指南針

代謝重編程和表觀遺傳重塑之間的相互作用可能是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵。本文利用代謝組學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳學(xué)方法全面闡述了多胺代謝指導(dǎo)輔性T細(xì)胞(T_H)譜系選擇、表觀遺傳狀態(tài)和炎癥中的致病潛力。

(1) 多胺代謝在輔性T細(xì)胞(T_H)命運(yùn)中的核心作用：使用遺傳學(xué)方法，Puleston 等發(fā)現(xiàn)多胺-亞精氨酸軸通過表觀基因組之間的相互作用和三羧酸 (TCA) 循環(huán)的重塑來增強(qiáng)TH細(xì)胞亞組的保真度；

(2) 確定了T_H細(xì)胞亞群中多胺生物合成的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，揭示了鳥氨酸脫羧酶（ODC，由 Odc1 編碼）的差異表達(dá)，它是將精氨酸衍生的鳥氨酸轉(zhuǎn)化為腐胺的限速酶，在T_H細(xì)胞亞群中，T_H1 和T_H2 細(xì)胞表達(dá)的水平高于調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞（T_reg）和T_H17 細(xì)胞；

(3) 應(yīng)用遺傳方法確定了多胺代謝的功能重要性，Odc1 基因缺失導(dǎo)致體外T_H細(xì)胞分化程序失調(diào)，這與譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子的異常表達(dá)相關(guān)。此外，Odc1 缺失的 CD4⁺T 細(xì)胞在誘導(dǎo)結(jié)腸炎方面具有很高的致病性，并能促進(jìn)T_H1分化，但在轉(zhuǎn)移到免疫缺陷小鼠后會(huì)損害T_H17 細(xì)胞分化，這突出了體內(nèi)T_H 細(xì)胞亞群中多胺從頭合成的不同需求；

(4) 開發(fā)了一種名為 Compass 的新型計(jì)算工具，通過利用 scRNA-seq 和通量平衡分析在單細(xì)胞水平上預(yù)測(cè)特定反應(yīng)的代謝通量；

(5) 建立了多胺代謝的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制，多胺生物合成的化學(xué)和遺傳抑制導(dǎo)致T_H17p 和T_H17n 條件下T_H17 細(xì)胞因子減少，并相應(yīng)激活 T_reg細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3。

Polyamine: A metabolic compass for T helper cell fate direction. Cell. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.012.

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八、Nature Communications | 谷氨酰胺通過兩條平行通路調(diào)控谷氨酰胺凋亡

谷氨酰胺凋亡是增殖細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)失衡期間谷氨酰胺分解和 mTORC1 信號(hào)傳導(dǎo)異常激活的結(jié)果，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。生物能傳感器 AMPK 在谷氨酰胺凋亡過程中的作用尚未確定。本研究揭示了谷氨酰胺代謝通過兩條平行途徑與 mTORC1 激活相關(guān)：α-酮戊二酸（αKG）依賴的途徑；和ATP/AMPK依賴途徑。

(1) 谷氨酰胺水解維持 ATP 的產(chǎn)生以抑制 AMPK 并激活 mTORC1。即使在沒有任何其他氨基酸的情況下，長(zhǎng)期的谷氨酰胺分解也足以增加細(xì)胞的呼吸能力和 ATP 的產(chǎn)生。AMPK 抑制是體外和體內(nèi)谷氨酰胺凋亡所必需的；

(2) 添加亮氨酸和谷氨酰胺（LQ 處理）到缺乏氨基酸的細(xì)胞中足以激活谷氨酰胺分解，谷氨酰胺酶GLS 和谷氨酸脫氫酶GDH的抑制并未阻礙LQ處理的細(xì)胞中的ATP 的產(chǎn)生，表明LQ 介導(dǎo)的 ATP 生產(chǎn)不需要谷氨酰胺分解；

(3) 用谷氨酰胺或分別處理氨基酸饑餓的 U2OS、HCT116 和 HEK293A 細(xì)胞，檢測(cè) ATP 水平，結(jié)果顯示，與亮氨酸不同，單獨(dú)的谷氨酰胺足以維持所有三種細(xì)胞系中的 ATP 水平，但谷氨酰胺不足以激活 mTORC1；

(4) 谷氨酰胺分解是產(chǎn)生 αKG 和在溶酶體表面誘導(dǎo) mTORC1 易位所必需的。同時(shí)，谷氨酰胺維持 ATP 的產(chǎn)生和 AMPK 的抑制，不依賴GLS 和 GDH，這是在溶酶體表面完全激活 mTORC1 所必需的；

(5) 天冬酰胺合成酶ASNS 參與代謝途徑，替代谷氨酰胺分解，在沒有亮氨酸的情況下代謝谷氨酰胺。單獨(dú)GLS敲低和 ASNS 敲低都無法抑制 mTORC1 活性，而 GLS和ASNS 都敲低的雙重抑制后，顯著抑制mTORC1 活性。

Two parallel pathways connect glutamine metabolism and mTORC1 activity to regulate glutamoptosis. Nature Communications. 2021. https://doi.org/ 10.1038/s41467-021-25079-4.

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九、Cell Reports | lncRNA Tug1的腎臟保護(hù)作用需要PGC1α，并與尿素循環(huán)代謝物相關(guān)

lncRNA�；撬嵘险{(diào)基因1（Tug1）是糖尿病腎病（DN）進(jìn)展中一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)，但其保護(hù)的分子基礎(chǔ)仍然知之甚少。本研究揭示過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（PGC1α）是Tug1的腎臟保護(hù)作用所必需的，Tug1-PGC1α軸對(duì)糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯�粒體代謝穩(wěn)態(tài)和尿素循環(huán)代謝物的功能作用，為靶向糖尿病腎病(DN) 患者的 lncRNA Tug1 來調(diào)控尿素循環(huán)中間體的治療策略提供理論依據(jù)。

(1) 構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠模型，其中 Tug1 的過表達(dá)與糖尿病 db/db 小鼠足細(xì)胞中 PGC1α 的條件性缺失相結(jié)合，結(jié)果表明，PGC1α 敲除逆轉(zhuǎn)Tug1 過表達(dá)的保護(hù)表型，表明 PGC1α 是 Tug1 的腎臟保護(hù)作用所必需的；

(2) 轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Tug1 敲低 (shTug1)的足細(xì)胞組中糖酵解相關(guān)基因（Aldh2、Pck2、Pfkl、Pgam1、Pgk1 和 Bpgm）的 mRNA 水平增加了 2 倍以上，而OXPHOS 相關(guān)基因顯著降低，包括 TCA 酶Ogdh和線粒體呼吸鏈復(fù)合體 I、II、III 和 IV。這表明 Tug1敲除細(xì)胞中糖酵解增強(qiáng)和OXPHOS活性降低；

(3) 代謝組學(xué)結(jié)果顯示，尿素循環(huán)的中間體鳥氨酸和瓜氨酸被 Tug-KD 和 Tug1-KD/Pgc1OE 細(xì)胞系改變最顯著；檢測(cè)尿素循環(huán)關(guān)鍵酶，發(fā)現(xiàn)Tug1-KD 細(xì)胞中 ARG2 表達(dá)高，且Arg2 啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶活性被 Tug1 和 PGC1α 以劑量依賴性方式顯著抑制，表明 Tug1 和 PGC1α 可以負(fù)調(diào)節(jié) Arg2 的轉(zhuǎn)錄。總之，改變的尿素循環(huán)代謝物和線粒體精氨酸酶 2 在 Tug1/PGC1α 誘導(dǎo)的線粒體重塑中發(fā)揮重要作用。

PGC1α is required for the renoprotective effect of lncRNA Tug1 in vivo and links Tug1 with urea cycle metabolites. Cell Reports. 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109510.

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十、 Science | 高脂飲食誘導(dǎo)結(jié)腸細(xì)胞功能障礙加速菌群衍生物TMAO生成

西式高脂肪飲食或因富含膽堿會(huì)被腸道微生物轉(zhuǎn)化為三甲胺(TMA)從而導(dǎo)致心血管疾病，但飲食引起的腸道生理變化是否能改變微生物群的代謝能力尚不清楚。本文通過飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于高脂肪飲食通過改變腸道上皮生理機(jī)制，從而增強(qiáng)大腸桿菌的呼吸依賴性膽堿分解代謝，導(dǎo)致循環(huán)中三甲胺-N-氧化物(TMAO)的水平增加，而TMAO與動(dòng)脈硬化和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

(1) 首先使用C57BL/6J小鼠在低或高脂肪飲食中添加E.coli Nissle 1917（腸桿菌科），發(fā)現(xiàn)高脂組中糞便大腸桿菌攜帶量顯著增加，高脂肪飲食與低度黏膜炎癥和與上皮細(xì)胞線粒體活性降低相關(guān)，且高脂肪攝入可以消除上皮細(xì)胞缺氧，增加腸腔內(nèi)氧氣生物利用度；

(2) 高脂肪飲食通過宿主源性呼吸電子受體（如氧氣和硝酸鹽）的生物利用度增加誘導(dǎo)大腸桿菌豐度升高，宿主硝酸鹽腔內(nèi)濃度的增加將導(dǎo)致大腸桿菌菌株MS 200-1在消化道內(nèi)膽堿分解代謝升高，但氨基胍鹽酸鹽（AG）處理可消除硝酸鹽的濃度和cutC介導(dǎo)的膽堿利用促進(jìn)大腸桿菌生長(zhǎng)，表明高脂飼糧通過提高宿主硝酸鹽的利用率來增強(qiáng)膽堿分解代謝；

(3) 大腸桿菌MS 200-1野生型相關(guān)的小鼠血漿中TMAO水平顯著增加，表明高脂飲食通過支持細(xì)菌呼吸來增加大腸桿菌膽堿分解代謝，AG 處理對(duì)宿主 iNOS 活性的抑制減弱了大腸桿菌 MS 200-1 在補(bǔ)充膽堿的高脂肪飲食的小鼠中生長(zhǎng)并降低循環(huán) TMAO 水平，用5-氨基水楊酸處理可減弱循環(huán)TMAO水平的增加。

High-fat diet–induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide. Science. 2021. DOI: 10.1126/science.aba3683.

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十一、 Gut | 綜合代謝組學(xué)特征揭示門靜脈血清代謝組的改變誘發(fā)肝細(xì)胞癌HCC

肝細(xì)胞癌(HCC)是癌癥死亡的第三大原因，5年生存率為50-70%，代謝物在HCC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，但以往代謝組學(xué)研究多采用外周血來反映HCC患者的代謝變化，而門靜脈代謝組特征尚未見報(bào)道。本研究采用綜合代謝組學(xué)分析門靜脈血液中代謝物的變化，并與HCC患者和健康肝供者肝臟組織和糞便樣本中的代謝物變化進(jìn)行比較，以發(fā)現(xiàn)可能促進(jìn)HCC進(jìn)展的代謝改變，為預(yù)防HCC發(fā)展提供潛在靶點(diǎn)。

(1) 在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中，收集102例受試者（52例HCC患者和50例健康對(duì)照組）的血清（門靜脈和中心靜脈）、肝組織（52例HCC腫瘤和52例癌旁組織、50例正常肝臟）和102例糞便樣本; 獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中包含100例受試者（50例HCC患者和50例健康對(duì)照），共660例樣本采用非靶向代謝組學(xué)進(jìn)行分析，且候選代謝物的功能在肝細(xì)胞中進(jìn)一步驗(yàn)證；

(2) 代謝組學(xué)結(jié)果顯示HCC患者和對(duì)照組的血清、肝組織和糞便樣本中有明顯的代謝物簇改變，HCC門靜脈血清及腫瘤組織中DL-3-苯乳酸、L-色氨酸、甘膽酸、1-甲基煙酰胺致病性代謝物增多，與肝功能受損及預(yù)后不良有關(guān)，HCC門靜脈血清和糞便中亞油酸和苯酚顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖的保護(hù)性代謝物減少；

(3) 通過對(duì)門靜脈和中心靜脈血清、肝組織和糞便代謝物的綜合代謝組分析揭示了 HCC 患者以前未報(bào)道的代謝改變。在門靜脈、腸和肝之間的關(guān)鍵體液通訊途徑中發(fā)現(xiàn)了致病性代謝物的增加和保護(hù)性代謝物的耗竭，表明它們?cè)贖CC的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma. Gut. 2021. doi:10.1136/gutjnl-2021-325189.

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