文獻紀(jì)要：腸道菌群參與消膽胺對原發(fā)性膽汁性膽管炎的作用

發(fā)表期刊：Gut Microbes，IF=10.245

合作單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院

合作項目：宏代謝和膽汁酸譜

 

研究介紹

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種自身免疫性肝病，以抗線粒體抗體（AMA）出現(xiàn)和小葉間膽管逐漸破壞為特征。熊脫氧膽酸（UDCA）對約三分之二的早期PBC患者具有治療效果且延長預(yù)期壽命。有研究發(fā)現(xiàn)，過量的毒性膽汁酸和腸道微生態(tài)失衡在PBC發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，然而膽汁酸的改變?nèi)绾握{(diào)控PBC患者腸道菌群仍難以捉摸。上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院的研究團隊對服用消膽胺（膽汁酸螯合劑）的黃疸型PBC受試者進行了16周縱向研究，利用多組學(xué)分析，包括宏基因組和靶向代謝組學(xué)，來探討內(nèi)源性膽汁酸水平的改變?nèi)绾斡绊懩c道菌群組成和功能，并進一步研究了這些膽汁酸和腸道菌群的變化是否可以闡釋消膽胺對膽汁淤積的有益作用。
 

 

研究思路
 

 

研究結(jié)果

1. 臨床指標(biāo)

檢測33名PBC患者在基線、消膽胺治療4周和治療16周（5名受試者脫落）后的肝功能，4周后總膽紅素顯著下降，并在隨訪期間，膽紅素水平進一步下降，其他指標(biāo)變化基本一致。但高膽紅素血癥患者改善存在個體差異性，說明消膽胺的治療具有異質(zhì)性。根據(jù)16周的治療效果將受試者分為SR組（緩解顯著）和IR組（緩解不顯著），SR組外周炎癥細胞因子顯著降低。

 

Figure 1. Variability in biochemichal responses to cholestyramine

 

2. 膽汁酸定量檢測分析

總體來說，消膽胺極大地降低了膽汁酸循環(huán)水平和組成，總膽酸水平顯著降低；此外，膽汁酸疏水性指數(shù)也降低，可能是因為疏水膽汁酸的優(yōu)先螯合。糞便膽汁酸結(jié)果表明，消膽胺促進膽汁酸排泄，特別是DCA和LCA。SR組比IR組變化更為突出。消膽胺可降低血液FGF19水平，表明回腸中FXR信號激活受損，從而降低對膽汁酸合成關(guān)鍵限速酶CYP7A1抑制。然而，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平升高，說明TGR5信號通路激活。
 

Figure 2. Effects of cholestyramine on serum bile acid profile and intestinal bile acid signaling

 

3. 糞便宏基因組測序分析

盡管消膽胺并未顯著改變腸道菌群的多樣性和組成，但仍有4個菌種的變化表現(xiàn)出時間依賴性，其中毛螺菌科（產(chǎn)短鏈脂肪酸SCFAs）的2個物種增加，羅氏弧菌（觸發(fā)自身免疫）的2個物種降低�？偰懠t素變化與毛螺菌科呈負相關(guān)。SR組與IR組比較：SR組毛螺菌科的1個物種對消膽胺反應(yīng)變化最大，IR組不變；另外3個物種僅在SR組中檢測到，相反，IR組肺炎克雷伯菌顯著升高；SR組中糞便膽汁酸與菌種變化更相關(guān)。腸道菌群共豐度網(wǎng)絡(luò)分析顯示，SR組與IR組之間存在不同的微生物相互作用模式。
 

Figure 3. Modulation of gut microbiota composition by cholestyramine in PBC

 

4. 宏代謝組檢測與關(guān)聯(lián)分析

對基線和16周治療的PBC患者血清進行菌群相關(guān)代謝物檢測，發(fā)現(xiàn)隨著消膽胺的干預(yù)幾個SCFA水平升高，并且SR和IR兩組間具有不同的代謝改變，SR組中戊酸和己酸選擇性升高，這與該組中產(chǎn)SCFAs菌的富集一致。最后對SR和IR組膽汁酸、腸道菌群、菌群相關(guān)代謝物和炎癥細胞因子進行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示SR組中具有多種關(guān)聯(lián)，而IR組中較少。
 

Figure 4. Distinct changes of microbial metabolites between SR and IR groups
 

 

Figure 5. Divergent correlations among changes of bile acids, gut microbiome, metabolites and inflammation in SR and IR following cholestyramine

 

參考文獻

Bo Li, et al. Alterations in microbiota and their metabolites are associated with beneficial effects of bile acid sequestrant on icteric primary biliary Cholangitis. Gut Microbes. 2021.

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