Nature Reviews Cancer腫瘤代謝解析

腫瘤發(fā)生和發(fā)展需要腫瘤細胞的代謝重編程。腫瘤細胞通過各種代謝途徑自主改變其通量，以滿足增加的生物能量和生物合成需求，并減輕腫瘤細胞增殖和存活所需的氧化應激。過去幾十年，隨著技術發(fā)展和應用，研究人員不僅揭示了腫瘤異質(zhì)性和可塑性，同時還發(fā)現(xiàn)了維持腫瘤生長的新代謝途徑。腫瘤微環(huán)境 (TME) 可能會出現(xiàn)某些營養(yǎng)物質(zhì)耗盡，通過誘導營養(yǎng)物質(zhì)清除機制來維持腫瘤細胞增殖，迫使腫瘤細胞適應。此外，TME中除腫瘤細胞類型代謝，還有內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和免疫細胞等，可以調(diào)節(jié)腫瘤進展。腫瘤細胞轉(zhuǎn)移是死亡的主要原因，人們一直在致力于探究轉(zhuǎn)移細胞如何調(diào)控代謝。利用腫瘤遺傳分析對患者進行分層和/或飲食干預結合靶向代謝療法也引起人們關注。因此，美國西北大學范伯格醫(yī)學院Navdeep S. Chandel團隊全面概況了腫瘤代謝領域的最新研究進展，并梳理了腫瘤代謝中尚未解決的關鍵問題，相關成果發(fā)表于《Nature Reviews Cancer》。

腫瘤代謝起源于 Otto Warburg研究 （Otto Warburg 因發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復合體 IV 而獲得 1931 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎），他發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，體外癌組織切片即使在有氧情況下也可利用大量葡萄糖產(chǎn)生乳酸，這種現(xiàn)象稱為有氧糖酵解或Warburg效應。20世紀90年代，人們發(fā)現(xiàn)參與糖酵解的乳酸脫氫酶 (LDHA) 是癌基因 MYC轉(zhuǎn)錄靶點，是腫瘤細胞糖酵解增加和致瘤所必需的，這為 Warburg 效應提供了分子基礎。同時，還發(fā)現(xiàn)了磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 和缺氧誘導因子 (HIF)表達失調(diào)，是腫瘤生存和生長所必需的。這些途徑分別通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄上調(diào)和磷酸化進而增加糖酵解。

本世紀初，大部分研究工作集中在為什么Warburg效應利于腫瘤生長。一種解釋是，通過增加糖酵解，糖酵解中間產(chǎn)物可以進入合成代謝的側通路從而維持細胞增殖所需的核苷酸、脂質(zhì)和氨基酸從頭合成。然而過去十年中，TCA 循環(huán)又重新成為促進腫瘤生長的一個關鍵的代謝中樞。尤其在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)電子傳遞鏈（ETC）基因工程，保持ETC相關的 TCA 循環(huán)功能完整，但通過氧化磷酸化破壞ETC相關ATP 生成，體內(nèi)腫瘤仍然保持生長，這表明糖酵解產(chǎn)生的 ATP 可以維持原發(fā)性腫瘤生長。此外，丙酮酸羧化酶 （PC），催化丙酮酸產(chǎn)生 TCA 循環(huán)代謝物草酰乙酸）已被證明是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長所必需的。草酰乙酸生成的天冬氨酸及天冬酰胺可限制腫瘤生長。這揭示了糖酵解和TCA循環(huán)可以通過代謝物生物合成維持腫瘤生長。

氧化代謝的結果之一是產(chǎn)生活性氧 (ROS)，它可以促進腫瘤發(fā)生，但需要嚴格控制在不引起細胞死亡的水平上，即氧化還原平衡。代謝物除了其生物合成作用外，還可以作為信號分子通過調(diào)控基因表達（即腫瘤代謝物）來促進腫瘤生長。在過去幾年中，該領域已從研究糖酵解和 TCA 循環(huán)的中心碳途徑擴展到腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移所必需的多種分支代謝途徑。除此之外，還有許多關鍵問題需要研究工作者進一步探討，如：

1. 腫瘤模型和腫瘤患者中，如何檢測腫瘤微環(huán)境(TME)中癌細胞和正常細胞的代謝異質(zhì)性?

2. 與癌細胞相比，TME中非惡性細胞以及正常分化細胞的代謝和營養(yǎng)感知信號通路在發(fā)育、生理或不同病理過程中是如何發(fā)揮作用?

3. 為什么琥珀酸、富馬酸或D/L-2-羥基戊二酸(d/l-2HG)的積累只在特定組織中發(fā)揮致瘤作用?這些代謝物如何改變基因表達?

4. 一些代謝酶如何通過催化的獨立的機制驅(qū)動腫瘤進展?

5. 哪種活性氧(ROS)，即超氧化物(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(-OH)和脂質(zhì)過氧化氫(LOOH),促進或抑制腫瘤發(fā)生和進展?相關ROS靶點是什么?

6. 組織來源、驅(qū)動突變和TME造成的體內(nèi)代謝脆弱性是什么?

7. 是否存在不參與合成代謝途徑的不同的代謝物可以促進轉(zhuǎn)移性侵襲性細胞表型和轉(zhuǎn)移性休眠?腫瘤細胞如何通過循環(huán)和淋巴系統(tǒng)改變其新陳代謝以維持細胞存活，最終導致腫瘤細胞遠端定植?

8. 宿主機體代謝如何控制腫瘤發(fā)生和進展?不同腫瘤細胞在體內(nèi)利用何種碳燃料?

9. 如何將靶向代謝途徑與腫瘤遺傳學、飲食和/或標準治療(如免疫治療)進行最佳聯(lián)合?為什么目前針對代謝的有效療法，例如5-氟尿嘧啶，對一些患者有效而對另一些患者無效?

10. 衰老是否通過細胞內(nèi)和/或機體代謝變化增加癌癥風險？

1.合成代謝和腫瘤生長

兩個子細胞的產(chǎn)生需要促進細胞增殖的大分子（例如，核苷酸和脂質(zhì)）。腫瘤細胞使用細胞內(nèi)合成代謝途徑從頭合成大分子，也可以從循環(huán)系統(tǒng)中獲取它們。這里有兩個關鍵問題：(a)腫瘤生長的限速大分子是什么？(b) 調(diào)用哪些細胞內(nèi)途徑來維持體內(nèi)腫瘤生長？這些過程可能取決于TME中可獲得的大分子。最近兩項研究揭示，在胰腺癌和肺癌中，基于致癌基因鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）和抑癌基因p53 缺失進行CRISPR體內(nèi)篩選與血紅素和核苷酸合成相關基因。其中，血紅素合成對于線粒體 ETC 功能是必需的。另外，致癌 KRAS和p53缺失細胞中，血紅素和核苷酸合成所必需的糖酵解、一碳代謝以及線粒體ETC和TCA循環(huán)途徑相關酶的編碼基因也具有重要作用。不過還需要不同腫瘤模型來驗證。通過同位素標記葡萄糖發(fā)現(xiàn)體內(nèi)腫瘤代謝通量有所升高，同時發(fā)現(xiàn)相同組織不同基因型和不同組織相同基因型的代謝存在不同，說明腫瘤代謝譜與基因型和起源組織有關。這些技術應該是提出假設的發(fā)現(xiàn)工具，而不是用于闡述因果關系。總的來說，通過定量檢測方法尋找腫瘤代謝差異將再次成為重要工具（圖1）。

（圖1）

2.參與的信號通路

腫瘤細胞可選擇信號通路和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡（例如，PI3K-AKT-mTORC1 和 MYC）增加代謝通量以維持增殖。腫瘤抑制因子如 p53 也可以調(diào)節(jié)細胞代謝。研究表明，p53 在淋巴瘤小鼠模型中的主要腫瘤抑制功能與典型的 p53 依賴性腫瘤抑制功能（例如，細胞周期停滯、細胞凋亡或衰老）無關，而是與代謝和抗氧化功能密切相關。mTORC1 通路已成為營養(yǎng)傳感的中心節(jié)點，并通過脂質(zhì)和核苷酸合成等通路增加合成代謝通量。尋找到腫瘤細胞在 MYC 和 mTORC1 過度激活時的代謝脆弱性，并進行干預或許可以減少腫瘤細胞的增殖和存活。正常組織和腫瘤組織中的信號通路如何感應營養(yǎng)輸入及調(diào)控代謝通路，兩者之間是否不同？基于組織不同的營養(yǎng)環(huán)境，是否存在組織特異性控制信號通路？這些待解決的問題將為正常細胞和腫瘤細胞體信號傳遞和代謝途徑提供新的見解。

3.作為信號分子的代謝物

某些組織琥珀酸脫氫酶 (SDH)、延胡索酸水合酶 (FH)、異檸檬酸脫氫酶（IDH1 或 IDH2）的編碼基因突變后，琥珀酸、延胡索酸和 2-羥基戊二酸 (2HG) 水平增加，特定組織中這些腫瘤代謝物的任何一種積累都有助于惡性腫瘤的發(fā)展。例如，SDH 功能缺失突變常見于遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細胞瘤和胃腸道間質(zhì)瘤，而 FH缺失突變會導致遺傳性平滑肌瘤和腎細胞癌。但問題是，有些細胞失去二個等位基因后發(fā)生轉(zhuǎn)化而有些細胞沒有，而且更重要的是攜帶SDH和/或FH突變的腫瘤細胞仍然能夠產(chǎn)生TCA 循環(huán)代謝物用于生長所需。因此，腫瘤細胞必須進行代謝重編程以適應這些突變并確保合成增殖所需的大分子，且大多數(shù)組織很可能對這些突變具有耐受性。

琥珀酸、延胡索酸和2HG如何在某些組織中發(fā)揮致瘤作用呢?這些代謝物由于與 α-KG結構相似從而競爭性抑制 α-KG 依賴的雙加氧酶 (α-KGDDs)。這些腫瘤代謝物可以抑制雙加氧酶從而調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾的。此外，致癌代謝物如何改變特定組蛋白或特定位點的DNA甲基化來改變基因表達在很大程度上尚不清楚。除了癌癥，這些致癌代謝產(chǎn)物還與各種組織功能有關，包括免疫功能和機體代謝調(diào)控。還有很多代謝物不斷被發(fā)現(xiàn)，它們除了促進生物質(zhì)合成之外，還可以決定細胞的命運和功能（圖 2）。

（圖2）

4. ROS在腫瘤中的作用

腫瘤細胞產(chǎn)生的ROS主要種類是超氧化物(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(-OH)和脂質(zhì)過氧化氫(LOOH)。腫瘤細胞線粒體 ETC 和 NADPH 氧化酶產(chǎn)生超氧化物的速度很高，經(jīng)超氧化物歧化酶1 (SOD1)或SOD2速轉(zhuǎn)化為H2O2。H2O2主要是一種信號分子，可以通過氧化還原信號促進癌細胞增殖、存活和侵襲，也可通過過氧化物酶解毒成水。而其他形式ROS，如LOOH、OH和O2-可以導致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、線粒體和核DNA氧化而產(chǎn)生毒性。穩(wěn)定狀態(tài)下，任何類型ROS水平都是由相對于ROS清除速率的ROS產(chǎn)生速率所決定。相比于正常細胞，腫瘤細胞抑制抗氧化蛋白可以增加癌細胞中ROS暴露。說明腫瘤細胞ROS產(chǎn)生率高于正常細胞。不過胰腺癌研究表明限制ROS水平是腫瘤細胞起始發(fā)生的必要條件，而維持ROS水平則會促進轉(zhuǎn)移。相比之下，通過飲食中抗氧化劑來限制ROS水平或抑制鐵死亡會促進黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)移。盡管這些結果存在矛盾，但它們可能反映出腫瘤進展不同階段ROS類型及水平的不同影響。因此，需要開發(fā)特定方法測量不同類型ROS，以及在腫瘤進展過程中調(diào)節(jié)不同類型ROS干預方式，從而明確ROS生物學功能（圖 3）。

（圖3）

5.營養(yǎng)可用性

盡管腫瘤細胞中代謝重編程已被廣泛研究，但腫瘤細胞在低營養(yǎng)和酸性TME中增殖機制尚不清楚。腫瘤類型、位置和宿主飲食可共同影響營養(yǎng)的可用性。當營養(yǎng)素或生長因子稀缺時，自噬是細胞存活和增殖的關鍵途徑之一。胰腺癌和肺癌研究表明，抑制自噬會損害腫瘤進展。此外，系統(tǒng)性自噬抑制通過肝臟釋放精氨酸酶 1 (ARG1)減少腫瘤生長，導致循環(huán)精氨酸降解，這對于缺乏合成細胞內(nèi)精氨酸能力的腫瘤細胞的生長至關重要。巨胞飲作用是另一種促進細胞適應營養(yǎng)缺乏的途徑，它允許細胞內(nèi)化細胞外蛋白質(zhì)和壞死細胞碎片（細胞壞死），并將它們遞送到溶酶體中降解，從而促進大分子合成并進入中央碳代謝途徑（圖 4）。

6.TME代謝

除了營養(yǎng)可用性和酸性條件變化外，TME由不同細胞類型組成從而又助于控制腫瘤進展的。一個簡單的模型：內(nèi)皮細胞和基質(zhì)細胞可維持腫瘤生長，而細胞毒性T細胞 (CTL) 可抑制腫瘤進展，盡管CTL可以被某些骨髓細胞和調(diào)節(jié)性T細胞抑制以維持腫瘤生長（圖 4）。一碳代謝、糖酵解和 TCA 循環(huán)等中央碳通路不僅對腫瘤細胞增殖至關重要，而且對內(nèi)皮細胞、基質(zhì)細胞、CTL、調(diào)節(jié)性T細胞和骨髓細胞功能也至關重要。因此，腫瘤細胞必須與 TME 中其他類型細胞競爭營養(yǎng)。例如，TME內(nèi)某些氨基酸代謝可能被限制，包括精氨酸、色氨酸、丙氨酸、絲氨酸和甘氨酸，它們不僅是腫瘤細胞增殖所必需的，也是CTL功能維持所必需的。除了作為營養(yǎng)匱乏的腫瘤細胞生存機制的細胞自主作用之外，自噬還控制腫瘤細胞如何增加TME局部免疫抑制以及系統(tǒng)生物體依賴性免疫抑制機制。除了營養(yǎng)競爭外，TME 中不同細胞類型之間也存在代謝干擾，這是腫瘤細胞在不利條件下持續(xù)生長的策略。

（圖4）

7.轉(zhuǎn)移的代謝調(diào)控

腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的主要因素，破譯轉(zhuǎn)移和定植遠端部位的細胞的代謝脆弱性是至關重要的。代謝變化與轉(zhuǎn)移中每一個連續(xù)的多步驟過程有關：基底膜侵入和細胞遷移到周圍血管或淋巴系統(tǒng)（即血管內(nèi)）；在循環(huán)系統(tǒng)中生存；從血管系統(tǒng)外滲和繼發(fā)性腫瘤部位定植。未來幾年，人們將重點關注對轉(zhuǎn)移至關重要的代謝途徑。某些代謝物可以通過充當信號分子來促進 EMT。此外，與原發(fā)性腫瘤相比，哪些代謝物調(diào)控遠端轉(zhuǎn)移性生態(tài)位生長的信號通路尚不清楚。而且，關于代謝如何促進轉(zhuǎn)移的不同步驟，仍有許多問題有待研究（圖 5）。

（圖5）

8.靶向代謝治療

核苷類似物是最早用于腫瘤治療的化療藥物之一。然而，它們不僅會影響腫瘤細胞，還會影響正常增殖細胞。代謝酶是具有吸引力的潛在治療靶點，但由于多種原因，針對代謝的新藥比較少。除了腫瘤細胞內(nèi)代謝和TME中其他細胞類型外，人們認識到機體代謝對于腫瘤治療的功效至關重要。目前尚不清楚靶向代謝物生成是否能夠在大多數(shù)腫瘤細胞中誘導細胞毒性。因此，需要確定特定腫瘤中特異性的、依賴于驅(qū)動突變的代謝脆弱性，將其與放射、化學療法或免疫療法協(xié)同作用以誘導細胞毒性（圖 6）。

（圖6）

總結

腫瘤代謝領域已經(jīng)從Warburg效應發(fā)展到目前對腫瘤巨大代謝復雜性的了解。人們對TME施加的代謝限制和TME內(nèi)不同細胞組成如何影響腫瘤進展有了認識。新技術的應用使得發(fā)現(xiàn)新的代謝蛋白和腫瘤細胞在腫瘤發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移過程中新代謝途徑成為可能。本研究概況總結了腫瘤代謝最新研究進展，包括促進腫瘤生長的信號傳導和代謝途徑、腫瘤代謝物如何促進腫瘤發(fā)生的分子基礎、腫瘤細胞如何在腫瘤進展過程中保持氧化還原平衡、宿主和TME的代謝限制、以及靶向代謝用于腫瘤治療的新方法，并強調(diào)了在腫瘤代謝中尚未解決的關鍵問題。

參考文獻

Inmaculada Martínez- Reyes, Navdeep S. Chandel, et al. Cancer metabolism: looking forward. Nature Reviews Cancer. 2021.

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