2021年9月代謝組學文獻精選解讀
導讀目錄
1. Nature丨人類腸道細菌對治療藥物的生物累積
2. Clinical Nutrition丨患有“腸漏癥”的老年受試者在富含多酚飲食后腸道屏障、腸道微生物群和血清代謝組之間的相互 影響：MaPLE試驗
3. Microbiome丨二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸通過菌群-腸道-器官軸減輕db/db小鼠的高血糖
4. European Heart Journal 丨非靶向代謝組學鑒定琥珀酸鹽為主動脈瘤和夾層的生物標記物和治療靶點
5. PNAS丨代謝組學揭示結(jié)核桿菌耐藥機制
6. Nature Reviews Molecular Cell Biology丨飲食限制促進健康和長壽的分子機制
7. Cell Metabolism丨藥物抑制花生四烯酸脂加氧酶可改善心肌缺血再灌注損傷
8. PNAS丨癡呆癥患者的全血代謝組學揭示與疾病相關(guān)的代謝物分類
9. Gastroenterology丨高脂飲食通過調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物促進結(jié)直腸癌發(fā)生
10. Diabetes Care丨孕期母體二甲雙胍治療對新生兒代謝的影響：來自新生兒代謝篩查的證據(jù)
一. Nature丨人類腸道細菌對治療藥物的生物累積
治療藥物會對腸道微生物群產(chǎn)生強烈影響，反之亦然。潛在的藥物細菌相互作用可以通過生物轉(zhuǎn)化降低微生物的適應性或改變藥物的可利用性。后者對藥物活性和療效有正面或負面影響。洛伐他汀和柳氮磺吡啶等藥物通過腸道細菌化學轉(zhuǎn)化為其活性形式，但細菌代謝也可使地高辛等藥物失活，甚至如伊立替康引起毒性作用。最近有報道稱，超過100個分子被腸道細菌化學修飾，這進一步增加了易感藥物的多樣性。然而，這些相互作用的機理觀點在很大程度上局限于藥物的生物轉(zhuǎn)化。
1. 本研究系統(tǒng)地分析了15種人類靶向藥物和25種人類腸道細菌代表菌株之間的相互作用。共揭示了70種細菌-藥物相互作用，其中29種以前沒有報道過。超過一半的新相互作用可歸因于生物積累；也就是說，細菌在細胞內(nèi)儲存藥物而不對其進行化學修飾，并且在大多數(shù)情況下不會影響細菌的生長；
2. 隨后通過點擊化學、熱蛋白質(zhì)組分析 (TPP)和代謝組學研究了度洛西汀的生物積累的分子基礎(chǔ)。TPP揭示了蛋白質(zhì)中對度洛西汀有結(jié)構(gòu)響應的幾種代謝酶。代謝組學分析表明，度洛西汀與多種代謝酶結(jié)合并改變相應細菌的代謝物分泌；
3. 當在特定的積累和非積累微生物群落中進行測試時，度洛西汀通過代謝交叉喂養(yǎng)顯著改變了群落的組成。因此，人類靶向藥物不僅可以通過直接抑制，還可以通過創(chuàng)造交叉喂養(yǎng)機會來調(diào)節(jié)腸道微生物群落；
4. 最后研究人員使用秀麗隱桿線蟲作為模型，系統(tǒng)研究了度洛西汀生物積累對宿主反應的影響。度洛西汀作為一種血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，以濃度依賴性方式調(diào)節(jié)秀麗隱桿線蟲的行為（肌肉運動），而生物積累細菌減弱了秀麗隱桿線蟲對度洛西汀的行為反應。
Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria. Nature. 2021 Sep;597(7877):533-538. doi: 10.1038/s41586-021-03891-8.
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二. Clinical Nutrition丨患有“腸漏癥”的老年受試者在富含多酚飲食后腸道屏障、腸道微生物群和血清代謝組之間的相互影響：MaPLE試驗
腸道通透性 (IP) 增加也稱為腸漏癥，已被認為可能導致炎癥老化和多種腸道疾病。據(jù)報道，年齡是IP改變的獨立危險因素，一些研究表明50歲以上IP增加。此外，腸道微生物群（GM）是IP的另一個調(diào)節(jié)因子，參與腸上皮細胞的修復和維持緊密連接的完整性。大量食用水果、蔬菜和其他植物性食物可提供膳食纖維和多酚，這可能有助于抵消衰老造成的 IP 損傷。MaPLE試驗發(fā)現(xiàn)8周富含多酚(PR)的飲食包括每天3份的PR食物（如可可、綠茶和漿果）導致受腸漏影響的老年受試者的IP標記物連蛋白（zonulin）顯著減少。本工作旨在研究MaPLE試驗中血清代謝組的變化，進一步描述膳食多酚、GM和腸道屏障之間復雜的相互作用。
1. 對PR-飲食干預的51名參與者（≥60 歲）血清樣本進行UHPLC-MS/MS半定量代謝組學分析，10種代謝物與PR飲食干預對血清成分的影響顯著相關(guān)。其中，血清中多酚相關(guān)的兒茶酚硫酸鹽（CAT-S）、馬尿酸（HA）、2-甲基鄰苯三酚硫酸鹽（2-MePyr-S）和羥基苯丙酸硫酸鹽（HPPA-S）增加；與甲基黃嘌呤攝入量相關(guān)的血清代謝物也增加；
2. 收集糞便樣本進行GM的16S rRNA分析，關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示血漿代謝物與GM分類群的特定變化之間存在顯著相關(guān)性，可可或綠茶中提取的可可堿和甲基黃嘌呤與產(chǎn)丁酸鹽的細菌（order Clostridiales和the genera Roseburia, Butyricicoccus和Faecalibacterium）呈正相關(guān)，與zonulin呈負相關(guān)。多酚代謝物HPPA-S、2-MePyr-S和CAT-S與Butyricicoccus直接相關(guān)，而HPPA-S和2-MePyr-S與Methanobrevibacter呈負相關(guān)；
3. 多組學網(wǎng)絡分析表明，PR飲食期間參與者的年齡、zonulin的基線水平和及腸道菌群家族Porphyromonadaceae和Coriobacteriaceae的相對豐度的變化是推動PR飲食對zonulin影響的主要因素。
Crosstalk among intestinal barrier, gut microbiota and serum metabolome after a polyphenol-rich diet in older subjects with “leaky gut”: The MaPLE trial. Clinical Nutrition. 2021 Sep 9;40(10):5288-5297. doi: 10.1016/j.clnu.2021.08.027.
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三. Microbiome丨二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸通過菌群-腸道-器官軸減輕db/db小鼠的高血糖
二十碳五烯酸 (Eicosapentaenoic acid，EPA) 和二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid，DHA) 可應用于預防代謝紊亂的發(fā)生，但二者在治療高血糖中的作用以及糖尿病背景下腸道菌群和代謝作用機制仍不清楚。本研究探討DHA和EPA通過干預腸道菌群及其代謝物水平，改善高血糖和胰島素抵抗的作用機制，為治療糖尿病提供了新途徑。
1. EPA和DHA可改善糖尿病表型。補充DHA和EPA可降低小鼠的高血糖和胰島素抵抗狀態(tài)，且對體重無影響，EPA的改善作用相比DHA更為明顯；
2. DHA和EPA改變了腸道微生物組。補充DHA/EPA可降低含有脂多糖的腸桿菌科細菌豐度，增加了與谷氨酸水平呈負相關(guān)的Coriobacteriaceae科、與膽汁酸產(chǎn)生相關(guān)的Barnesiella等菌屬，益生菌如雙歧桿菌屬和乳桿菌屬，以及產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌在內(nèi)的菌群豐度；
3. 利用代謝組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)DHA/EPA干預后小鼠谷氨酸、膽汁酸、丙酸、丁酸和脂多糖等代謝產(chǎn)物的水平均發(fā)生改變，由此產(chǎn)生抑制代謝紊亂效果，表現(xiàn)為減輕β細胞凋亡，抑制肝臟糖異生，促進GLP-1的分泌、白色脂肪米色化和胰島素信號通路的上調(diào)。相比DHA，EPA干預的保護作用更為明顯；
4. 為了確定上述作用是否由腸道菌群和代謝物介導，研究者通過DHA/EPA干預體外菌群培養(yǎng)模擬DHA/EPA對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善作用以及體內(nèi)腸道代謝物的變化。發(fā)現(xiàn)DHA/EPA處理可抑制大腸桿菌的生長，同時促進Coriobacterium glomerans菌群的生長，證明了DHA/EPA對特定腸道微生物群調(diào)節(jié)作用的因果效應。
Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids attenuate hyperglycemia through the microbiome-gut-organs axis in db/db mice. Microbiome. 2021. Doi:10.1186/s40168-021-01126-6.
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四. European Heart Journal丨非靶向代謝組學鑒定琥珀酸鹽為主動脈瘤和夾層的生物標記物和治療靶點
急性主動脈夾層（Acute Aortic dissection, AAD）是目前尚無有效治療的高死亡率心血管疾病。巨噬細胞在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用，琥珀酸可引起巨噬細胞的炎癥變化。本研究發(fā)現(xiàn)琥珀酸可以作為AAD診斷和進展的新型生物標志物，抑制巨噬細胞內(nèi)琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH軸，為AAD的治療提供新的靶點。
1. 通過非靶向代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，在AAD患者血漿中琥珀酸水平明顯升高，并且進一步在獨立的AAD患者以及健康對照人群中通過靶向代謝組學確認琥珀酸的水平明顯升高；同時結(jié)合臨床證明琥珀酸可以作為診斷AAD的新型生物標志物；
2. 為了進一步確認琥珀酸是否參與到AAD的進展，研究者在小鼠飲用水中添加1.5%的琥珀酸，明顯加重實驗誘導的AAD。琥珀酸組小鼠出現(xiàn)死亡率增加和血管壁炎癥水平升高等現(xiàn)象；
3. α-酮戊二酸脫氫酶（OGDH）是三羧酸循環(huán)的限速酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過對α-酮戊二酸的脫羧作用，調(diào)控琥珀酸的生成。敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬細胞炎癥反應。敲低調(diào)控OGDH表達的轉(zhuǎn)錄因子CREB可減少巨噬細胞中OGDH的表達，還可以降低巨噬細胞的炎癥因子的分泌；
4. 研究團隊還發(fā)現(xiàn)敲除p38α可以明顯降低CREB的磷酸化水平、抑制巨噬細胞中OGDH的表達，琥珀酸含量下降，炎癥因子表達減少。髓系特異性敲除p38α可以減輕小鼠AAD的進展，降低AAD的發(fā)病率、緩解血管擴張、降低血管炎癥等。最后在p38α髓系特異性敲除小鼠中使用琥珀酸干預，發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)由p38α敲除引起的AAD的減輕。
Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection. European Heart Journal. 2021 ehab605. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab605.
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五. PNAS丨代謝組學揭示結(jié)核桿菌耐藥機制
結(jié)核病(TB)對人類健康造成重大威脅，結(jié)核桿菌(Mtb)感染難以治療，因為Mtb生命周期的大部分時間都處于非復制(NR)狀態(tài)，使其對抗生素作用具有高度耐受性并且可以變異形成抗藥性(DR)，因此現(xiàn)有的常規(guī)TB治療無效，亟需一種能夠殺死NR Mtb的新策略。越來越多的證據(jù)表明，重復暴露于亞致死劑量的抗生素會提高Mtb的藥物耐受水平，這意味著NR Mtb是通過適應性代謝重塑形成的。本研究通過缺氧體外構(gòu)建NR Mtb模型，利用同位素代謝組學方法揭示了NR狀態(tài)下的Mtb耐藥機制，并提出可能的代謝調(diào)節(jié)策略以治療TB。
1. 在缺氧環(huán)境下培養(yǎng)Mtb并用抗結(jié)核藥物處理6天后發(fā)現(xiàn)，Mtb生長停滯并獲得高藥物耐受能力，代謝組學分析表明，NR Mtb的生長停滯和藥物耐受性與缺氧誘導的代謝重塑直接或間接相關(guān)；
2. 為了解導致NR Mtb生長停滯和藥物耐受性的特定代謝物，利用代謝組學發(fā)現(xiàn)缺氧狀態(tài)下，磷酸烯醇式丙酮酸（PEP，連接糖酵解GL和TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物）和α酮戊二酸（αKG）被大量消耗；進一步為NR Mtb補充PEP，結(jié)果表明缺氧條件下NR Mtb表型的至少部分因為PEP消耗；
3. 低氧Mtb的代謝組學特征顯示，PEP生物合成中GL-碳通量被阻止導致Glc-P和FBP的積累；進一步分析表明，由于PEP的消耗，使Mtb復制涉及的多個關(guān)鍵代謝網(wǎng)絡在功能上被下調(diào)，從而導致NR Mtb的形成；
4. 缺氧Mtb的PEP消耗的部分原因是由于PckA（PEP羧基酶）的催化消耗并伴隨著糖異生碳通量的下調(diào)，補充PEP有助于恢復代謝網(wǎng)絡，從而防止Mtb進入NR狀態(tài)。缺氧Mtb中PEP的缺乏影響TCA循環(huán)重構(gòu)、NADH生物合成和琥珀酸分泌，所有這些都與缺氧Mtb膜生物能重構(gòu)、抗生素攝取減少和藥物耐受性有關(guān)。
Phosphoenolpyruvate depletion mediates both growth arrest and drug tolerance of Mycobacterium tuberculosis in hypoxia. PNAS. 2021. https://doi.org/10.1073/pnas.2105800118.
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六. Nature Reviews Molecular Cell Biology丨飲食限制促進健康和長壽的分子機制
飲食限制（DR）和充足的營養(yǎng)是不同物種延緩衰老和延長健康壽命的金標準。本文討論了DR對這些哺乳動物模式生物的影響，并且大量數(shù)據(jù)表明，DR導致多種人類衰老相關(guān)疾病的生理、代謝和分子變化是相同的。進一步討論了不同形式的禁食、蛋白質(zhì)限制和蛋氨酸和支鏈氨基酸水平的特異性降低如何選擇性地影響AKT、FOXO、mTOR、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和成纖維細胞生長因子21(FGF21)的活性，這些都是促進健康長壽最重要的營養(yǎng)感知老年保護信號通路的關(guān)鍵組成部分。
1. 飲食限制的特征：由DR引起的生物適應對嚙齒動物、非人類靈長類動物和人類的衰老相關(guān)疾病具有保護作用，包括預防肥胖和糖尿病、心血管疾病、癌癥、腎臟疾病、自身免疫性和炎癥性疾病以及癌癥，從而延長健康壽命；
2. 飲食限制涉及的分子途徑：DR導致多數(shù)常量營養(yǎng)素的消耗減少，包括碳水化合物和合成蛋白質(zhì)的特定氨基酸，總的來說，飲食限制誘導修復和循環(huán)途徑，包括自噬、線粒體自噬、DNA修復和氧化防御，并增強干細胞功能。因此，細胞衰老被下調(diào)，蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)得到改善。這些對細胞和組織功能的積極影響一起有助于延長壽命和健康壽命；
3.禁食對酮體產(chǎn)生和生存的物種特異性影響：小鼠和人類對禁食的生物學適應具有顯著差異。由于它們的高能量代謝，大多數(shù)老鼠在禁食48-60小時后餓死。相比之下，即使是瘦削的男性和女性在死亡之前能夠進行57-73天的僅飲水禁食，一些嚴重肥胖的人可以禁食1年以上。同樣，嚙齒動物的血清酮水平在禁食約4-7小時后升高，24小時后達到峰值，而在人類中，酮體水平通常在禁食18-24小時后開始升高，直到2周才達到峰值。
Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4.
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七. Cell Metabolism丨藥物抑制花生四烯酸脂加氧酶可改善心肌缺血再灌注損傷
血運重建術(shù)是目前治療急性心肌梗死 (MI) 的主要方式，但血運重建過程也可能誘發(fā)心肌細胞死亡和由于缺血再灌注 (IR) 損傷對心肌的永久性結(jié)構(gòu)損傷，臨床亟需IR損傷的藥物干預手段，因此參與再灌注損傷的分子和細胞機制研究尤為關(guān)鍵，調(diào)研推斷代謝紊亂可能是IR損傷的關(guān)鍵因素，武漢大學李紅良團隊通過臨床樣本代謝組學和系統(tǒng)功能學驗證揭示了ALOX12是MIR后心臟中一種新型的AMPK上游調(diào)節(jié)因子，將是MIR損傷的潛在治療靶點。
1. 分別收集在經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)手術(shù)前和術(shù)后19對患者、小鼠、巴馬豬、恒河猴心臟缺血再灌注損傷模型的血漿樣本進行代謝組學研究，確定了血運重建后花生四烯酸 12-脂肪氧化酶 (ALOX12) 依賴性 12-羥基二十碳三烯酸(12- HETE)的顯著積累；
2. ALOX12可加重小鼠心肌缺血再灌注損傷和重構(gòu)，靶向抑制AlOX12的藥理作用可顯著減少小鼠、豬和猴子的MIR損傷和重塑，而AlOX12過表達會加劇MIR損傷；
3. ALOX12不僅促進心肌細胞的酶活性和12-HETE的產(chǎn)生，還通過NEDD4介導的TGF-β-激酶1（TAK1）的直接相互作用抑制AMPK的活性，ALOX12通過產(chǎn)生12-HETE和抑制AMPK信號通路導致MIR損傷；
4. 小分子藥物ML355能強烈誘導TAK1表達激活AMPK，且能消除ALOX12-NEDD4-TAK1 信號復合物的相互作用，這種在缺血和再灌注時激活ALOX12-12-HETE 軸的器官特異性模式提示通過在再灌注過程中阻斷 ALOX12 來進行 PPCI 手術(shù)的靶向治療非�？尚校谄鞴僖浦仓袃�(yōu)選缺血前施用 ALOX12 抑制劑或可用于高梗塞風險的個體。
Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemiareperfusion injury in multiple species. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.014.
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八. PNAS丨癡呆癥患者的全血代謝組學揭示與疾病相關(guān)的代謝物分類
癡呆癥（阿爾茲海默）是一種以記憶力、思維能力、行為能力和日�；顒幽芰ο陆禐樘卣鞯倪M展緩慢且不可逆轉(zhuǎn)的認知功能障礙性疾病，常發(fā)生于65歲以上人群，約6%的老年人患有該病。該病是由神經(jīng)元損害引起的，但目前臨床治療藥物缺乏和發(fā)病機制不明亟待深入研究。本研究基于LC-MS非靶向代謝組學對癡呆患者和健康老年人全血中的小分子代謝物進行研究，該結(jié)果使癡呆癥的分子診斷成為可能。
1. 采集癡呆癥患者、健康老年人(HE)和健康青年(HY)受試者各8例血液樣本進行LC-MS非靶向檢測，鑒定了14個亞組共124個代謝物，33個代謝物在癡呆患者和HE組之間存在顯著差異；
2. 相關(guān)性分析將33個代謝物分為5組（A-E），7種 A 代謝物如喹啉酸、犬尿氨酸和硫酸吲哚酚在癡呆患者增加，它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中充當神經(jīng)毒素，其余 26 種化合物（B 到 E）如麥角硫氨酸(ET)、S-甲基-麥角硫氨酸等在癡呆癥患者減少，可能導致癡呆癥大腦失去支持或保護，或可通過抑制A化合物或在患者中補充B-E化合物來干預這類認知障礙疾��；
3. 本研究確定了33個與癡呆癥相關(guān)的標志物，通過主成分分析(PCA)、Pearson’s相關(guān)性和熱圖分析驗證并證實這些標志物實際上參與了癡呆癥的發(fā)展，進一步的研究將為其作為診斷工具提供更多證據(jù)。
Whole-blood metabolomics of dementia patients reveal classes of disease-linked metabolites. PNAS. 2021. https://doi.org/10.1073/pnas.2022857118.
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九. Gastroenterology丨高脂飲食通過調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物促進結(jié)直腸癌發(fā)生
結(jié)直腸癌 (CRC) 是全球第三大最常見和致命的癌癥。膳食脂肪攝入過多與 CRC 風險增加密切相關(guān)。然而膳食脂肪攝入與 CRC 發(fā)展之間的潛在機制仍不清楚。本文探究了高脂肪飲食 (HFD) 通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和代謝物在驅(qū)動 CRC 中的作用。這些發(fā)現(xiàn)為靶向腸道菌群及其代謝物來預防和治療高脂飲食相關(guān)的大腸癌，提供了新思路。
1. 對結(jié)直腸癌（CRC）誘導模型——氧化偶氮甲烷誘導 (AOM) 模型小鼠和結(jié)直腸癌癌前病變小鼠模型——Apcmin/+模型小鼠，分別用HFD或?qū)φ诊嬍?(CD) 喂給同窩小鼠，且設(shè)置有和無抗生素處理。結(jié)果顯示，與CD喂養(yǎng)小鼠相比，高脂飲食（HFD）均能促進CRC發(fā)展，抗生素處理組則消除腸道菌群，并減弱了HFD喂養(yǎng)小鼠的結(jié)腸腫瘤形成。提示HFD促進CRC發(fā)展依賴于腸道菌群；
2. 進行宏基因組測序結(jié)果顯示，與CD喂養(yǎng)小鼠相比，高脂飲食（HFD）導致腸道菌群組成發(fā)生顯著改變，包括Alistipes菌屬的2種潛在致病菌富集、有益的狄氏副擬桿菌(Parabacteroides distasonis)降低；
3. 利用高效液相色譜-質(zhì)譜平臺進行代謝組學檢測，結(jié)果顯示，與CD喂養(yǎng)小鼠相比，高脂飲食（HFD）導致腸道代謝物改變，溶血磷脂酸 (LPA)升高、有益代謝物去甲二氫愈創(chuàng)木酸（NDGA）和神經(jīng)酸降低，這被證實可促進 CRC 細胞增殖和損害細胞連接；
4. HFD小鼠的糞菌移植則促進促進無菌小鼠的結(jié)腸細胞增殖和促癌基因表達、損傷腸屏障功能；HFD通過改變菌群組成和代謝物、損傷腸屏障功能進而驅(qū)動CRC。
High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis through Modulating Gut Microbiota and Metabolites. Gastroenterology. 2021. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.08.041.
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十. Diabetes Care丨孕期母體二甲雙胍治療對新生兒代謝的影響：來自新生兒代謝篩查的證據(jù)
對于孕期有高血糖癥狀的女性是否可以使用二甲雙胍目前仍存在爭議。本研究探討了母親糖尿病和二甲雙胍治療對妊娠期高血糖母親所生嬰兒代謝新生兒篩查（NBS）結(jié)果的影響，確定了新生兒代謝的細微（非病理性）變化，可作為胎兒二甲雙胍暴露的生物標志物。
1. 納入574名孕期接受二甲雙胍治療的孕婦、952名接受飲食干預的糖尿病孕婦以及979名健康對照孕婦，對嬰兒干血斑樣本進行檢測；使用質(zhì)譜法檢測新生兒篩查計劃（出生后 24-72 小時的干燥嬰兒血斑樣本）對25 種常規(guī)研究分析物的結(jié)果，并使用非參數(shù)方法和每種分析物的中位數(shù)比較二甲雙胍暴露嬰兒和對照嬰兒的數(shù)據(jù)；
2. 相比于其他兩組，暴露于二甲雙胍的嬰兒的胎齡較短（266 ± 7 天與 272 ± 10 天與 274 ± 9 天）（P < 0.001）和較低的出生體重（3.28 ± 0.51 與 3.29 ± 0.49 ± 0.52 與 3.43 公斤 ± 0.43 公斤）；
3. 與正常對照組相比，與正常對照組相比，二甲雙胍暴露組的短鏈、中鏈和一長鏈�；鈮A（十四烷�；鈮A [C14]）濃度更高；與飲食治療組相比，二甲雙胍暴露組的丁酰肉堿 (C4)、異戊酰肉堿 (C5) 和戊二酰肉堿 (C5D) 升高；
4. 沒有證據(jù)表明暴露于二甲雙胍組的嬰兒存在維生素B12缺乏（低蛋氨酸和升高的丙酰肉堿 [C3]）癥，所有結(jié)果均在正常人群范圍內(nèi)。
Effect of Maternal Metformin Treatment in Pregnancy on Neonatal Metabolism: Evidence From Newborn Metabolic Screening. Diabetes Care. 2021. https://doi.org/10.2337/dc21-0327.
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