文獻(xiàn)速遞：動(dòng)物活體成像系統(tǒng)在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

近日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院乳腺腫瘤科主任董春燕教授課題組聯(lián)合化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院石碩教授課題組開展了跨學(xué)科合作研究，證明納米制劑可以用于三陰性乳腺癌（TNBC）的聯(lián)合治療，針對(duì)TNBC的多種治療方式是一種創(chuàng)新的策略。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1區(qū)）。

圖1｜國(guó)際知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1區(qū)）

傳統(tǒng)的化療具有腫瘤多藥耐藥性和非靶向毒性，不能顯著改善TNBC的預(yù)后，且TNBC極具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，因此，迫切需要在TNBC治療中尋找具有獨(dú)特作用模式的治療藥物。

鐵下垂（Ferroptosis，又名鐵死亡）是一種新的非凋亡性細(xì)胞死亡方式，由鐵依賴的毒性過(guò)氧化脂質(zhì)(Lipoid-ROS)積聚所致。由于其在殺死癌細(xì)胞方面的有效性，最近受到了廣泛的關(guān)注，但是細(xì)胞內(nèi)Fe²⁺含量不足嚴(yán)重影響了其效果。研究表明，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Gpx4）也可引起鐵下垂。直接使用Gpx4抑制劑（如ML210）消耗谷胱甘肽，將使得Gpx4失活，最終引起過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）大量生成，導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。

博萊霉素（BLM）是一種糖肽類抗生素，與Fe²⁺等氧化還原活性金屬離子結(jié)合后具有獨(dú)特的抗癌活性，成為治療多種人類惡性腫瘤的有效抗癌藥物。然而其對(duì)正常組織的高毒性，尤其是對(duì)肺的毒性，使其在癌癥治療中的進(jìn)一步臨床應(yīng)用仍具有極大的挑戰(zhàn)性。

為了更好的治療TNBC，董春燕教授和石碩教授課題組跨學(xué)科合作研究，提出了多種治療方式協(xié)同治療TNBC的新策略。通過(guò)將單寧酸（TA）、BLM和Fe³⁺形成的金屬-酚類網(wǎng)絡(luò)與負(fù)載Gpx4抑制劑（ML210）的中空介孔普魯士藍(lán)（HMPB）納米管混合，制備了HMPB/ML210@TA-BLM-Fe³⁺（HMTBF）納米復(fù)合物，以促進(jìn)TNBC的鐵下垂/凋亡協(xié)同治療作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HMTBF可以通過(guò)增強(qiáng)滲透性和滯留效應(yīng)（EPR）有效地靶向腫瘤區(qū)域。腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，TA介導(dǎo)的Fe³⁺/Fe²⁺轉(zhuǎn)化可啟動(dòng)Fenton反應(yīng)，使細(xì)胞內(nèi)活性氧水平急劇上調(diào)，引起LPO積累，從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡，同時(shí)釋放的ML210能有效抑制Gpx4激活鐵下垂途徑的活性。此外，F(xiàn)e²⁺與BLM的螯合作用導(dǎo)致BLM在腫瘤部位的原位毒化，進(jìn)而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，與鐵下垂協(xié)同治療腫瘤。這些結(jié)果表明HMTBF納米制劑可作為有效的鐵下垂和凋亡誘導(dǎo)劑用于TNBC的聯(lián)合治療，對(duì)TNBC的治療策略具有重要的參考意義！
 

圖2｜實(shí)驗(yàn)方案示意圖
a)、HMTBF納米復(fù)合物的制備
b)和c)、腫瘤特異性ROS的產(chǎn)生、Gpx4抑制和BLM原位轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨�的BLM用于協(xié)同鐵下垂/凋亡TNBC治療

文章中，驗(yàn)證HMTBF在4T1荷瘤小鼠的生物分布和腫瘤靶向性活體實(shí)驗(yàn)成像，使用了博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)拍攝。
 

尾靜脈注射小鼠游離ICG及ICG-HMTBF，并在注射后不同時(shí)間段使用AniView100獲得小鼠體內(nèi)、解剖器官和腫瘤的熒光圖像。結(jié)果顯示ICG-HMTBF在腫瘤部位的熒光信號(hào)在注射2h后開始出現(xiàn)，注射12h后逐漸增強(qiáng)并達(dá)到最大值，并在注射24h后仍保持較強(qiáng)的熒光信號(hào)(圖a，b)，表明ICG-HMTBF在特定的腫瘤組織中蓄積增強(qiáng)，滯留時(shí)間延長(zhǎng)。相對(duì)地，游離ICG在腫瘤部位只出現(xiàn)極弱的熒光信號(hào)，并且在12h內(nèi)進(jìn)一步減弱，表明非特異性分布的游離ICG可迅速?gòu)捏w內(nèi)清除。體外熒光圖像和半定量數(shù)據(jù)顯示，腫瘤部位的熒光強(qiáng)度約為其他器官的3.7-162.2倍(圖c，d)，說(shuō)明HMTBF對(duì)腫瘤組織有明顯的富集作用。此外，HMTBF注射4h后在腫瘤內(nèi)的分布為9.9%ID/g，注射12h后達(dá)最大值，為典型的EPR效應(yīng)所致。同時(shí)，由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，HMTBF也分布在肝臟和脾臟。
 

圖3｜HMTBF的體內(nèi)外分布情況
a)、ICG和ICG-HMTBF靜脈給藥后在小鼠體內(nèi)的分布情況，紅色圓圈代表腫瘤
b)、腫瘤組織在不同時(shí)間點(diǎn)的熒光強(qiáng)度
c)、解剖器官和腫瘤在12h的典型熒光圖像
d)、半定量分析解剖的臟器和腫瘤組織在12h的熒光強(qiáng)度。

論文鏈接：
1、https://doi.org/10.1002/smll.202103919

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