2022年1月代謝組學(xué)文獻(xiàn)精選解讀

導(dǎo)讀目錄

1. Nature Genetics | 孟德爾隨機(jī)化分析支持血液代謝物與腸道微生物組之間的因果關(guān)系

2. Molecular Cell | ASS1介導(dǎo)的瓜氨酸消耗促炎癥巨噬細(xì)胞激活和免疫反應(yīng)

3. Cell Metabolism | STING調(diào)節(jié)多不飽和脂肪酸代謝和炎癥反應(yīng)之間的串?dāng)_

4. Advanced Science | 調(diào)控腫瘤內(nèi)菌群和代謝或可解除腫瘤治療耐藥性

5. Gut Microbes | 代謝組+16S共同揭示飲食促進(jìn)抗生素耐藥基因在小鼠腸道菌群中的傳播

6. Nature Communications丨母體腸道菌群代謝物調(diào)節(jié)新生兒膽道疾病

7. Nature Communications | 腸道微生物通過調(diào)節(jié)膽汁酸組成和膽汁膽固醇分泌促進(jìn)膽固醇結(jié)石形成

8. Gut | 腸道微生物群通過 PUFA 相關(guān)的神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)阿爾茨海默病的病理和認(rèn)知障礙

 

一. Nature Genetics | 孟德爾隨機(jī)化分析支持血液代謝物與腸道微生物組之間的因果關(guān)系

 

 

腸道微生物組與多種生理疾病相關(guān)，但之間的因果關(guān)系仍未得到很好的解釋。本研究對3432名中國個體進(jìn)行了雙向孟德爾隨機(jī)分析，包括全基因組、全亞基因組、人體測量和血液代謝特征數(shù)據(jù)，闡釋菌群與疾病的因果關(guān)系。

1. 對 3,432 例樣本（發(fā)現(xiàn)隊列 2002 例，重復(fù)隊列1430例）的微生物特征進(jìn)行宏基因組全基因組關(guān)聯(lián)研究 (M-GWAS)；對發(fā)現(xiàn)隊列的血液代謝物結(jié)果進(jìn)行重復(fù)驗證，對 500 種微生物特征與 112 種血液代謝物進(jìn)行相關(guān)性分析，觀察到 457 個顯著關(guān)聯(lián)；

2. 對上述顯著關(guān)聯(lián)的微生物特征與血液代謝物進(jìn)行單樣本 MR 分析以推斷彼此的因果關(guān)系。觀察到 58 個顯著的因果效應(yīng)，其中具有因果關(guān)系的微生物特征與血液代謝物中， 有 43 個被成功復(fù)制（方向相同且 P  < 0.05 ）；

3. 因果效應(yīng)最顯著的是 Oscillibacter → 降低血液甘油三酯濃度；Oscillibacter → 降低 BMI；Oscillibacter → 降低腰臀比（WHR）；

4. 對 40 種腸道微生物和 12 種血液代謝物與疾病進(jìn)行因果關(guān)系推斷，發(fā)現(xiàn) Alistipes 降低腦動脈瘤的風(fēng)險和肝細(xì)胞癌; 變形桿菌增加 T2D 風(fēng)險、充血性心力衰竭和結(jié)直腸癌；大腸桿菌增加了尿石癥和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，但降低了間質(zhì)性肺病的風(fēng)險；來自日本生物銀行的兩樣本孟德爾隨機(jī)分組數(shù)據(jù)部分證實(shí)了甘油三酯和尿酸的結(jié)果，也為已發(fā)表的癌癥和心血管疾病糞便細(xì)菌標(biāo)記物提供了因果支持。

Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome.  Nature Genetics. 2022.  https://doi.org/10.1038/s41588-021-00968-y

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二. Molecular Cell | ASS1介導(dǎo)的瓜氨酸消耗促炎癥巨噬細(xì)胞激活和免疫反應(yīng)

 

 

巨噬細(xì)胞是機(jī)體抗感染免疫系統(tǒng)的重要組成部分，巨噬細(xì)胞的免疫功能受到細(xì)胞內(nèi)外代謝物改變的影響，精氨酸代謝被認(rèn)為是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和炎癥反應(yīng)的重要代謝調(diào)節(jié)因素。本研究揭示了尿素循環(huán)的異常改變顯著影響了腫瘤細(xì)胞的氨代謝和多胺的生物合成能力。

1. 首先誘導(dǎo)小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞發(fā)生促炎癥極化后，發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致ASS1的表達(dá)顯著升高，與之相伴隨的是其代謝底物瓜氨酸的消耗，而尿素循環(huán)中的其他代謝物的水平?jīng)]有發(fā)生顯著的變化；

2. 機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞的促炎癥極化過程中，JAK2-STAT1信號通路的活化上調(diào)了ASS1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，同時在短時間內(nèi)迅速磷酸化ASS1的Y87位點(diǎn)，從而提高了ASS1的酶活性和導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)瓜氨酸快速和劇烈的消耗；

3. 更深入的研究驗證，ASS1的敲除會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中瓜氨酸的累積，而高水平的瓜氨酸會與JAK2直接結(jié)合，從而削弱JAK2與IFNγR2和STAT1的結(jié)合，抑制JAK2-STAT1信號通路的活性，從而抑制巨噬細(xì)胞的促炎極化以及小鼠的抗拒感染能力。

 

 

Citrulline depletion by ASS1 is required for proinflammatory macrophage activation and immune responses. Molecular Cell. 2022.  https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.12.006

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三. Cell Metabolism | STING調(diào)節(jié)多不飽和脂肪酸代謝和炎癥反應(yīng)之間的串?dāng)_

 

 

干擾素基因刺激因子(STING)是核酸相關(guān)炎癥反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子。近幾年一些研究發(fā)現(xiàn)，STING存在某些代謝調(diào)節(jié)作用，但迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)STING在代謝中的直接作用。本研究展開了對STING在代謝中的功能研究，發(fā)現(xiàn)其與脂肪酸去飽和酶2（FADS2）之間存在一個負(fù)向調(diào)節(jié)循環(huán)通路。

1. 研究人員通過sting基因敲除小鼠模型試驗，發(fā)現(xiàn)其小鼠體內(nèi)的棕色脂肪組織產(chǎn)熱程序自發(fā)激活，提示STING蛋白的存在會抑制脂肪細(xì)胞組織產(chǎn)熱；

2. 隨后在sting基因敲除的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)FLAG和HA標(biāo)記的STING蛋白，隨后通過串聯(lián)親和純化分析，找與STING蛋白直接互作的蛋白——脂肪酸去飽和酶2（FADS2）；

3. 通過STING激動劑刺激細(xì)胞并分析FADS2下游產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)STING抑制FADS2去飽和酶的活性，STING激活則會促進(jìn)FADS2依賴性的去飽和，導(dǎo)致驅(qū)動產(chǎn)熱的PUFA衍生物積累；

4. 通過結(jié)構(gòu)分析和子對接分析發(fā)現(xiàn)， PUFAs是STING的潛在配體，通過PUFAs以及其他不同種類的脂肪酸測試，發(fā)現(xiàn)PUFAs能夠介導(dǎo)對STING的特異性抑制作用；

5. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)fads2基因敲除可導(dǎo)致dsDNA誘導(dǎo)的Sting激活增加，通過病毒感染實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，shRNA或FADS2抑制劑都能有效降低DNA病毒感染。

 

 

STING orchestrates the crosstalk between polyunsaturated fatty acid metabolism and

Inflammatory responses. Cell Metabolism. 2022. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.007

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四. Advanced Science | 調(diào)控腫瘤內(nèi)菌群和代謝或可解除腫瘤治療耐藥性

 

 

腸道菌群多樣性及其代謝物多樣性決定了腸道菌群的多能性。腫瘤內(nèi)或腸道菌群與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，菌群調(diào)控對加強(qiáng)各種抗腫瘤方法具有重要意義，但缺乏精確的調(diào)控方法，其潛在機(jī)制尚不清楚。本研究建立了一種菌群代謝工程光療策略，利用Nb2C/Au細(xì)菌工程納米復(fù)合材料和相應(yīng)的光療來實(shí)現(xiàn)“化學(xué)”和“物理”細(xì)菌調(diào)控。

1. 16S rDNA測序分析結(jié)果表明，Nb2C/Au-PVP 在激光照射下的“化學(xué)”和“物理”協(xié)同殺菌作用可以破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)，降低腫瘤內(nèi)菌群的豐度和多樣性；

2. 代謝組學(xué)結(jié)果表明，與對照組相比，處理組有多種差異代謝物，通路富集結(jié)果也顯著富集到多個代謝通路，提示這種腫瘤內(nèi)菌群代謝工程化的抗腫瘤治療通過直接光療和微生物代謝紊亂介導(dǎo)對腫瘤代謝產(chǎn)生了顯著影響；

3. 負(fù)載于Nb2C上的抗腫瘤壞死因子（anti-TNFα）藥物，與細(xì)菌調(diào)節(jié)相結(jié)合，可激活抗炎信號通路和下調(diào)促炎因子（例如，IL-6 和 TNF-α），導(dǎo)致腫瘤內(nèi)菌群和腫瘤微環(huán)境的代謝紊亂，解除腫瘤抗藥性，顯著增強(qiáng)4T1和CT26腫瘤對光療的抗腫瘤效果；

4. 該研究明確了菌群調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的原理，建立了菌群代謝調(diào)節(jié)方法，為腫瘤治療提供獨(dú)特見解，也可以擴(kuò)展到其他腸道菌群相關(guān)的病變治療上。

 

Abundance and Metabolism Disruptions of Intratumoral Microbiota by Chemical and Physical Actions Unfreeze Tumor Treatment Resistance. Advanced Science. 2022. https://doi.org/10.1002/advs.202105523

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五. Gut Microbes | 代謝組+16S共同揭示飲食促進(jìn)抗生素耐藥基因在小鼠腸道菌群中的傳播

 

 

飲食不僅可以為腸道菌群提供營養(yǎng)，還可以重塑它們。然而，飲食是否以及如何影響腸道微生物群中抗生素抗性基因 (ARG) 的傳播尚不清楚。本研究通過給小鼠飼喂不同飲食并引入抗生素耐藥菌，探索飲食對ARGs在腸道菌群中的傳播的影響。

1. 與正常飲食相比，高糖、高脂、高蛋白飲食促進(jìn)外源性ARGs在腸道菌群中的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移，上調(diào)trfAp和trbBp的表達(dá)；

2. 代謝組學(xué)結(jié)果表明，與正常飲食相比，高糖、高脂、高蛋白飲食顯著改變腸道菌群及其代謝物。炎癥相關(guān)產(chǎn)物與ARGs的傳播密切相關(guān)，表明飲食重塑后的腸道微環(huán)境可能有利于ARGs的傳播。這可能歸因于飲食引起的炎癥引起的細(xì)菌膜通透性、SOS 反應(yīng)以及細(xì)菌組成和多樣性的變化；

3. 流式細(xì)胞儀篩選的受體菌多為變形菌門、厚壁菌門和放線菌門，且大部分來源于飲食重塑的優(yōu)勢腸道細(xì)菌，表明ARGs的轉(zhuǎn)移與飲食密切相關(guān)，具有一定的選擇性；

4. 宏基因組學(xué)結(jié)果表明，腸道耐藥基因組不僅會受到飲食的影響，還會受到外源抗生素耐藥菌 (ARB) 的影響。當(dāng)抗性基因選擇受體細(xì)菌時，盡管它們可能對密切相關(guān)的細(xì)菌或環(huán)境中的優(yōu)勢細(xì)菌具有選擇性，但可能無法區(qū)分共生細(xì)菌和病原細(xì)菌。因為它們處于同一生態(tài)位，它們可能會接受 ARGs 并成為 ARB，從而抑制抗生素治療并對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

 

 

High-sugar, high-fat, and high-protein diets promote antibiotic resistance gene spreading in the mouse intestinal microbiota. Gut Microbes. 2022.https://doi.org/10.1080/19490976.2021.2022442

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六. Nature Communications丨母體腸道菌群代謝物調(diào)節(jié)新生兒膽道疾病

 

 

新生兒獲得來自母體的腸道微生物組，形成了一個持久的生物足跡。有報道顯示抗生素治療后的孕鼠當(dāng)其腸道富含產(chǎn)丁酸菌時，新生鼠對于黃疸具有顯著的拮抗作用，提示母親的腸道菌群可能影響新生兒膽道疾病的發(fā)生。本研究探討了母親腸道菌群代謝對新生兒膽管疾病易感性之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)孕鼠富含產(chǎn)丁酸的厚壁菌門和擬桿菌門、谷氨酰胺代謝使得新生鼠對實(shí)驗性膽道閉鎖（BA）產(chǎn)生抗性。

1. 給孕鼠喂養(yǎng)丁酸鹽，可抑制感染恒河猴輪狀病毒（RRV）新生鼠自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞的激活，從而改善感染導(dǎo)致的BA和肝臟損傷的癥狀；

2. 分析分娩鼠和感染RRV病毒的新生鼠的糞便微生物組，發(fā)現(xiàn)抗BA的后代與丁酸鹽喂養(yǎng)的孕鼠腸道菌群相似，富含厚壁菌門和擬桿菌門等產(chǎn)丁酸菌；

3. 代謝組學(xué)分析顯示，BA拮抗新生鼠糞便上清中次黃嘌呤和谷氨酸的豐度顯著升高，其相關(guān)分子肌苷和谷氨酰胺的變化幅度較小，從而提高了它們在新生鼠中抑制免疫介導(dǎo)的膽管損傷中效應(yīng)作用的潛力；

4. 人類BA新生兒糞便菌群中次黃嘌呤增加，谷氨酰胺顯著降低；進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，谷氨酰胺可以促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞抵抗自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的細(xì)胞毒性。

 

【圖】小鼠的糞便代謝物抑制活化的免疫細(xì)胞，并富含次黃嘌呤/肌苷和谷氨酸/谷氨酰胺

 

Maternal regulation of biliary disease in neonates via gut microbial metabolites. Nature Communications. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27689-4

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七. Nature Communications | 腸道微生物通過調(diào)節(jié)膽汁酸組成和膽汁膽固醇分泌促進(jìn)膽固醇結(jié)石形成

 

 

膽固醇膽結(jié)石病(GS)是一種世界性的常見病。膽囊中膽固醇過飽和膽汁的形成是其發(fā)病機(jī)制的前提。據(jù)報道，代謝性疾病(如肥胖、糖尿病等)等非遺傳危險因素與膽結(jié)石的形成密切相關(guān)。有研究表明，感染肝內(nèi)幽門螺桿菌的小鼠可促進(jìn)膽固醇結(jié)石的發(fā)生。然而，目前還缺乏足夠的證據(jù)來探討腸道菌群促進(jìn)膽結(jié)石形成的機(jī)制。本研究通過體內(nèi)外菌群及代謝研究，闡明腸道微生物調(diào)節(jié)膽汁酸組成和膽汁膽固醇分泌促進(jìn)膽固醇結(jié)石形成。

1. 首先發(fā)現(xiàn)了膽固醇GS患者和膽結(jié)石易感小鼠的糞便中富含脫硫弧菌（Desulfovibrionales）。通過膽石癥患者的糞便微生物群移植（FMT）或與膽石癥易感小鼠共飼養(yǎng)，可在膽結(jié)石癥抗性小鼠中誘導(dǎo)膽結(jié)石形成；

2. 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)富含脫硫弧菌的腸道微生物區(qū)系能夠調(diào)節(jié)膽汁酸的分布，使其更加疏水性。脫硫弧菌產(chǎn)生的H2S有利于7α脫羥基菌的生長。從而增強(qiáng)的盲腸次級膽汁酸產(chǎn)生；

3. 同時脫硫弧菌產(chǎn)生的H2S可增強(qiáng)HepG2細(xì)胞FXR的表達(dá)并抑制CYP7A1的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控膽汁酸代謝；

4. 攜帶脫硫弧菌的小鼠的血清和肝臟膽固醇水平顯著升高，肝臟膽汁酸合成基因Cyp7a1、Cyp8b1、Cyp27和Cyp2c70的表達(dá)受到抑制，膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Abcg5、Abcg8等表達(dá)升高，從而以促進(jìn)膽固醇的分泌。

 

 

Gut microbiota promotes cholesterol gallstone formation by modulating bile acid composition and biliary cholesterol secretion. Nature Communications. 2022.  doi: 10.1038/s41467-021-27758-8.

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八. Gut | 腸道微生物群通過 PUFA 相關(guān)的神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)阿爾茨海默癥的病理和認(rèn)知障礙

 

 

慢性炎癥在AD（阿爾茨海默癥）發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)炎癥與AD患者的認(rèn)知能力下降相關(guān)。腸道菌群失衡可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子并促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。但腸道菌群失調(diào)對AD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)仍不清楚。本研究通過體內(nèi)外實(shí)驗發(fā)現(xiàn)以擬桿菌屬富集為特征的腸道菌群可通過激活C/EBPβ/AEP通路，上調(diào)促炎癥性的多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝，以增強(qiáng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)炎癥。

1. 不同年齡3×Tg小鼠的微生物16S rRNA測序結(jié)果表明，老年鼠擬桿菌屬富集。與SPF（無特定病原體）小鼠相比，GF（無菌）3xTg小鼠的腦淀粉樣蛋白-β斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理學(xué)顯著減少，同時GF 3xTg小鼠C/EBPβ/AEP通路和AA相關(guān)炎癥反應(yīng)減弱；

2. 海馬組織的RNA測序結(jié)果顯示在腸道無菌情況下，3xTg 小鼠大腦中的炎癥通路和胰島素/IGF-1信號傳導(dǎo)發(fā)生異常改變；

3. 與對照組GF小鼠相比，SCFA喂食的GF小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和成熟形態(tài)增加。代謝組學(xué)分析結(jié)果表明，與SPF小鼠相比，GF 3×Tg小鼠大腦中與AA相關(guān)的代謝物（PGE2- G 等）減少；

4. SCFAs引發(fā)GF 3×Tg小鼠C/EBPβ/AEP激活、認(rèn)知障礙和炎癥，AA-代謝物PGE2- G加重炎癥。與健康供體微生物群移植相比，AD患者的腸道微生物組加劇了3xTg小鼠的AD病理，與C/EBPβ/天冬酰胺內(nèi)肽酶通路激活和認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

 

 

Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut. 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326269.

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