2022年2月代謝組學文獻精選解析
導讀目錄
1. Cell Discovery | 跨物種代謝組學研究發(fā)現(xiàn)抗衰老內(nèi)源代謝物
2. Cell Research | 綜合代謝組學揭示三陰性乳腺癌的代謝治療靶點
3. Nature Medicine | 代謝組學+宏基因組揭示冠狀動脈疾病的個體化風險因素
4. Nature | 一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動和焦慮行為
5. Cell Metabolism | 運動代謝圖譜揭示代謝穩(wěn)態(tài)的時間依賴性特征
6. Diabetes | 乳酸是將肥胖與胰島素抵抗通過調(diào)節(jié)脂肪組織細胞因子聯(lián)系起來的關鍵因素
7. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代謝產(chǎn)物激活腫瘤相關巨噬細胞中的芳香烴受體以抑制抗腫瘤免疫
一 、Cell Discovery丨跨物種代謝組學研究發(fā)現(xiàn)抗衰老內(nèi)源代謝物
再生是機體修復受損、病變或衰老組織的重要過程。從低等動物到人類，不同物種具有不同程度的再生能力，并且這種能力隨著物種的不斷進化和衰老而逐步降低。然而，迄今為止，人們對能夠調(diào)節(jié)衰老和再生的小分子代謝物還知之甚少。本研究深度解析了跨物種、跨年齡、跨組織的代謝分子特征，鑒定了一系列能改夠延緩人類干細胞衰老、促進多組織再生的關鍵通路和小分子代謝物，為衰老的科學評估、衰老相關疾病的防治以及再生醫(yī)學的發(fā)展提供了潛在的分子標記物和干預策略。
1. 對多物種的多個組織/細胞進行轉錄組學和代謝組學分析，揭示了代謝調(diào)節(jié)是與再生能力相關的重要特征，不同再生能力的樣本代謝譜具有顯著差異。
2. 進一步揭示了一些跨物種保守的、再生相關的代謝通路，如再生能力強的生物樣本更傾向于富集多胺代謝、尿嘧啶代謝和脂肪酸代謝通路。
3.結合人類干細胞衰老的研究平臺，經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)小分子代謝物尿苷可以明顯提升衰老人間充質(zhì)干細胞的自我更新能力。
4.利用尿苷處理5種小鼠的組織損傷模型：肌肉損傷模型、肝纖維化模型、毛發(fā)再生模型、心肌梗塞模型和關節(jié)炎模型，結果發(fā)現(xiàn)，尿苷能夠促進損傷或病變組織的再生修復。
參考文獻
Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor. Cell Discovery. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
二. Cell Research | 綜合代謝組學揭示三陰性乳腺癌的代謝治療靶點
代謝重編程是癌癥的標志。三陰性乳腺癌(TNBC)是最具侵襲性乳腺癌，更容易擴散轉移，易復發(fā)，而且由于缺少治療靶點，治療藥物有限，一直是乳腺癌治療的難點。本研究繪制出當前世界上最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝譜，優(yōu)化了既往分型標準，為三陰性乳腺癌的精準個體化治療提供新方向。
1. 分析330個TNBC樣本和149個正常乳腺組織中的代謝組和脂質(zhì)組，構建大型TNBC代謝譜。
2. 將代謝組結合先前建立的同一隊列的轉錄組和基因組數(shù)據(jù)，進行綜合分析。
3. 將TNBC分為三個不同的代謝組學亞組：C1，神經(jīng)酰胺和脂肪酸富集型；C2，氧化代謝物和糖基化代謝物富集型；C3，低代謝紊亂型。
4. 基于上述新開發(fā)的代謝組數(shù)據(jù)集，改進之前的TNBC轉錄組亞型，并確定了關鍵的亞型特異性代謝物作為潛在治療靶點。
5. 轉錄組中的腔面雄激素受體 (LAR) 亞型與代謝組C1亞型重合度高。患者衍生的類器官和異種移植模型實驗表明，靶向鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一種神經(jīng)酰胺途徑的中間體，是LAR腫瘤的一種潛在治療方案。
6. 根據(jù)代謝物特征可以將轉錄組中的基底樣免疫抑制(BLIS)亞型進一步分為兩種類型（C2 和C3）。這兩種細分后的亞型預后明顯不同。N-乙酰天冬氨酰谷氨酸是一種重要的促腫瘤代謝物，也是高危 BLIS 腫瘤的潛在治療靶點。
參考文獻
Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer. Cell Research. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
三. Nature Medicine | 代謝組學+宏基因組揭示冠狀動脈疾病的個體化風險因素
盡管在預防、診斷和治療方面取得了巨大進步，但冠狀動脈疾�。–AD）仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一種CAD，有復雜的病理機制。本研究通過血清代謝組學和腸道宏基因組分析，揭示患者的血清代謝組變化、其個體差異以及與遺傳、飲食和腸道菌群的關聯(lián)，這些發(fā)現(xiàn)為CAD的預防和治療提供了新思路。
1. 招募以色列兩家醫(yī)院的199名ACS患者和970名健康對照，進行臨床表征和血清代謝組學和腸道宏基因組分析，結果顯示，與對照個體相比，ACS患者具有明顯的血清代謝組和腸道菌群特征。
2. ACS中533種血清代謝物發(fā)生改變，大部分代謝物水平降低，且與菌群和飲食有關。
3. ACS腸道菌群中梭菌科耗竭，這種細菌與對照組中多種代謝物水平有關，其中一些與CAD風險增加有關。
4. 患者的代謝異常及其潛在遺傳或環(huán)境因素有個體差異，且與臨床參數(shù)和心血管結果相關。
5. 在患有代謝障礙的對照組中也觀察到與菌群和飲食相關的ACS代謝異常，提示這些異常與臨床明顯CAD之前的早期代謝異常階段有關。
6. 基于代謝組的體重指數(shù)(BMI)預測模型用于ACS患者時，其預測值常高于實際BMI值，且差值與糖尿病和CAD嚴重程度相關。
參考文獻
Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease. Nature Medicine. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
四. Nature | 一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動和焦慮行為
既往研究發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)，腸道菌群可以影響行為，調(diào)節(jié)腸道和大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，并影響大腦發(fā)育和髓鞘形成模式。盡管廣泛涉及體液或神經(jīng)元連接，但調(diào)節(jié)腸-腦相互作用的機制仍不明確。本研究發(fā)現(xiàn)一種腸道菌群相關代謝產(chǎn)物4-乙基苯酚硫酸鹽（4EPS）能進入小鼠大腦，影響特定大腦區(qū)域的激活和連接，并破壞大腦中少突膠質(zhì)細胞的成熟和髓鞘形成模式，進而調(diào)控小鼠的大腦活動和焦慮樣行為。
1. 鑒定出能將膳食酪氨酸轉化為4-乙基苯酚(4EP)的腸道菌群生物合成基因，并構建產(chǎn)生4EP的生物工程菌株。
2. 把產(chǎn)4EP菌菌株定殖在無菌小鼠體內(nèi)以獲得4EP+小鼠。在4EP+小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的4-乙基苯基硫酸鹽(4EPS)進入大腦并在腦中積累，而腦中4EPS的改變與小鼠大腦各區(qū)域間異常的功能連接有關。
3. 進一步分析發(fā)現(xiàn)，4EPS影響了4EP+小鼠大腦中的少突膠質(zhì)細胞的功能，阻礙其成熟，并減少其與神經(jīng)元的互作；同時發(fā)現(xiàn)4EP+小鼠的全腦和胼胝體中神經(jīng)元髓鞘形成減少。
4. 4EP(S)在幾種常見的行為學檢測中均可促進顯著的焦慮樣行為，而通過藥物促進少突膠質(zhì)細胞成熟或誘導髓鞘形成均可防止4EPS對小鼠行為的影響。
參考文獻
A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
（提取碼：6k1p）
五. Cell Metabolism | 運動代謝圖譜揭示代謝穩(wěn)態(tài)的時間依賴性特征
生物鐘協(xié)調(diào)有節(jié)奏的生物過程，影響代謝時間調(diào)節(jié)的食物限制、運動或能量應激與2型糖尿病和肥胖患者的血糖控制和體重減輕有關。目前尚缺乏關于運動時間如何決定組織特異性代謝適應和全系統(tǒng)組織協(xié)調(diào)的綜合觀點。本研究利用運動代謝圖譜揭示了代謝穩(wěn)態(tài)的時間依賴性特征。
1. 對在ZT3（清晨）或ZT15（傍晚）進行急性運動的小鼠進行了一系列實驗，并收集動物的血液樣本和七種不同小鼠組織樣本進行代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)每個組織根據(jù)運動時間都表現(xiàn)出獨特的代謝反應，運動對代謝物具有時間依賴性和組織特異性影響。
2. 對顯著改變的代謝物進行KEGG富集分析，結果顯示ZT3的運動會刺激肝臟中的脂肪分解，而ZT15的運動會刺激白色脂肪組織（WAT）中的脂肪分解。運動重新編程了相互作用降低了肩胛間棕色脂肪組織（BAT）和下丘腦（HT）內(nèi)的整體連接性，而肝臟和附睪白色脂肪組織（eWAT）內(nèi)的代謝物連接性增加。
3. 進一步研究發(fā)現(xiàn)在久坐狀態(tài)下，肝臟和肌肉的相關性較小，ZT3的相關性最小。運動增加了脂質(zhì)、AAs、核苷酸和碳水化合物之間的時間相關性，但在ZT15時影響更大。24小時相關網(wǎng)絡揭示運動時間決定肌肉-肝臟時間相關性。數(shù)百種代謝物和相關途徑具有時間依賴性和運動依賴性動靜脈（A/V）差異。
4. 最后驗證了作為系統(tǒng)代謝中心的2-羥基丁酸酯（2-HB）在全身和局部組織代謝中的時間依賴性作用，結果表明，2-HB等依賴時間和運動的代謝物可能在能量應激條件下傳達能量狀態(tài)，并影響組織代謝和系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)。
參考文獻
Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
六. Diabetes | 乳酸是將肥胖與胰島素抵抗通過調(diào)節(jié)脂肪組織細胞因子聯(lián)系起來的關鍵因素
既往研究發(fā)現(xiàn)肥胖導致的胰島素抵抗是2型糖尿病的一個最主要特征，肥胖過程中由于脂肪組織缺氧信號的激活會產(chǎn)生更高水平的乳酸，但脂肪組織中乳酸積累所產(chǎn)生的后果尚不清楚。本研究通過敲除或抑制脂肪的乳酸轉運蛋白MCT1的小鼠和細胞模型，發(fā)現(xiàn)乳酸是影響肥胖導致的胰島素抵抗的重要分子，提示乳酸代謝的可能是潛在的糖尿病的治療靶點。
1. 構建脂肪組織特異性敲除MCT1（脂肪細胞高表達的單羧酸轉運蛋白MCT1，體內(nèi)最主要的乳酸轉運蛋白）小鼠。利用細胞技術結合代謝分析發(fā)現(xiàn)脂肪組織中MCT1主要介導細胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂飲食誘導的肥胖模型中不會顯著增加體重，卻發(fā)生了更嚴重的胰島素抵抗。
2. 對該表型進一步的研究中發(fā)現(xiàn)敲除MCT1會導致脂肪組織的促炎巨噬細胞的浸潤增加，最終導致肥胖小鼠發(fā)生了嚴重的系統(tǒng)性炎癥。
3. 進一步分子機制的研究中發(fā)現(xiàn)，MCT1敲除導致脂肪細胞中乳酸累積增加，脂肪細胞的凋亡信號被激活，并影響到脂肪細胞分泌的炎性細胞因子。分泌的炎癥細胞因子通過募集巨噬細胞進一步放大了炎癥信號，最終加劇了全身的胰島素抵抗。
參考文獻
Lactate is a Key Mediator That Links Obesity to Insulin Resistance via Modulating Cytokine Production From Adipose Tissue，Diabetes. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
七. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代謝產(chǎn)物激活腫瘤相關巨噬細胞中的芳香烴受體以抑制抗腫瘤免疫
色氨酸（Trp）是人體必需氨基酸之一，其代謝產(chǎn)物在腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）作為免疫細胞中的騎墻派，部分TAM能夠促進腫瘤生長、轉移和侵襲。本研究揭示了乳酸菌通過代謝食物中的色氨酸激活TAM發(fā)揮促進胰腺導管癌生長的機制。
1. 首先通過RNA-seq檢測了胰腺導管癌中TAM 的差異基因表達，和正常的巨噬細胞相比，TAM中促癌基因表達量明顯上調(diào)，其中編碼芳香烴受體AhR的基因Cyp1b1顯著上調(diào)。進一步驗證證明AhR能夠抑制T細胞成熟，從而破壞胰腺癌細胞的免疫抑制。
2. 發(fā)現(xiàn)AhR能夠影響干擾素響應通路，以及干擾素誘導的轉錄因子，信號轉導網(wǎng)絡和炎癥介質(zhì)的基因表達。接著發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素Abx能夠抑制小鼠腫瘤生長。使用 Amp 抑制乳酸菌之后能夠有效的提高細胞中PDL1和MHCII的表達來提高免疫應答效果，進而抑制腫瘤生長。
3. 在幾種常見的乳酸菌中L. reuteri 和L. murinus能產(chǎn)生IAA, ILA兩種激活AhR的產(chǎn)物，而L. murinus的產(chǎn)量更多，于是研究人員在無菌小鼠腸道中移植L. murinus后發(fā)現(xiàn)L. murinus不僅能夠促進腫瘤生長，抑制腫瘤免疫，還能促進Arg1,Ido1,IL-10等促癌基因的表達。
4. 發(fā)現(xiàn)色氨酸缺乏飲食的小鼠腫瘤重量是對照組的一半，而加入IAA,ILA之后又能顯著的增加腫瘤重量，免疫因子和促癌基因的表達也會因飲食而發(fā)生變化。
參考文獻
Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022.
原文閱讀，請掃描下方二維碼
往期推薦
2. Nature Medicine | 大隊列揭示心臟代謝疾病的菌群和代謝特征
3. 客戶案例 | 大豆皂甙A2調(diào)控膽汁酸與腸道微生物改善非酒精性脂肪性肝炎
4. Cell Reports | 腸道菌群調(diào)控環(huán)境豐富小鼠的視皮層可塑性
