Nature最新研究綜述：蛋白基因組及其臨床應(yīng)用的光明前景

蛋白基因組（proteogenomics）：將蛋白質(zhì)組與基因組等組學(xué)分析手段進(jìn)行整合，用以系統(tǒng)地檢測(cè)腫瘤組織等生物樣本中分子的狀態(tài)與變化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)從基因變異到蛋白功能改變與調(diào)控的完整描繪，用以發(fā)現(xiàn)疾病的分型、標(biāo)志物及藥物靶點(diǎn)，探索更精準(zhǔn)的疾病診斷與治療手段。近三年，Nature、Cell、Cancer Cell等頂級(jí)期刊陸續(xù)發(fā)表了近20篇基于蛋白基因組的癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果。繼2021年4月，Cell以“The next horizon in precision oncology: Proteogenomics to inform cancer diagnosis and treatment”（點(diǎn)擊閱讀）發(fā)表綜述觀點(diǎn)文章后，Nature Reviews Cancer (IF 60)于近日再次綜述了癌癥蛋白基因組的研究進(jìn)展及其未來(lái)的光明應(yīng)用前景。

基因組分析推動(dòng)了對(duì)驅(qū)動(dòng)突變的識(shí)別和靶向治療的發(fā)展，對(duì)癌癥的治療產(chǎn)生了巨大的影響。然而，腫瘤中絕大多數(shù)體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)變異的功能仍然未知，并且對(duì)靶向治療產(chǎn)生耐藥性的原因以及克服它們的方法也不清楚。基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)的改進(jìn)，可以直接檢查基因組畸變的后果，提供對(duì)腫瘤組織的深入和定量的表征。蛋白質(zhì)及其翻譯后修飾與基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的整合，構(gòu)成了精準(zhǔn)癌癥解析的新領(lǐng)域，并且已經(jīng)帶來(lái)了新的生物學(xué)認(rèn)知和診斷知識(shí)，展示出了對(duì)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化和治療結(jié)果深入理解的巨大潛力。該篇綜述描述了蛋白基因組的最新進(jìn)展，在一系列癌癥研究中的主要發(fā)現(xiàn)，以及相關(guān)的分析方法與技術(shù)。蛋白基因組在轉(zhuǎn)化研究中的應(yīng)用和免疫癌癥學(xué)領(lǐng)域正在迅速興起，其完全融入治療試驗(yàn)和臨床應(yīng)用的前景看起來(lái)是一片光明的。

綜述內(nèi)容

癌癥蛋白基因組學(xué)，將基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)豐度和翻譯后修飾 (PTM) 測(cè)量與基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合的方法，用以分析來(lái)自腫瘤模型和臨床的腫瘤樣本�；�因組和表觀基因組為可能發(fā)生的事情提供了藍(lán)圖，而蛋白質(zhì)組提供了對(duì)發(fā)生的事情的確定，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)及其修飾是生物表型的主要最終決定者�；�因組和轉(zhuǎn)錄分析提供了對(duì)基因組改變的特征和潛在影響的解讀，而蛋白質(zhì)組提供了有關(guān)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)和響應(yīng)這些變化的信號(hào)的直接信息。重要的是，蛋白質(zhì)組還提供了對(duì) PTM 的深入、定量的分析，例如磷酸化、乙�；�和泛素化。這些分析可以檢測(cè)由基因組變化或更接近的影響驅(qū)動(dòng)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，并可以提供有關(guān)影響細(xì)胞信號(hào)、位置、分子復(fù)合物形成、翻譯和穩(wěn)定性的修飾的信息（DNA或mRNA 分析無(wú)法揭示的失調(diào)）。以及通過(guò)檢查激酶、泛素連接酶和其他酶及其PTM 異常表達(dá)的信息學(xué)方法，可以將注意力集中在可立即成藥的靶標(biāo)上，或集中精力開(kāi)發(fā)新療法。因此， 蛋白質(zhì)組學(xué)有可能為治療反應(yīng)提供重要見(jiàn)解，并在臨床環(huán)境中診斷多種耐藥來(lái)源。從目前的研究及臨床應(yīng)用來(lái)看，基因組測(cè)序?qū)υ\斷、預(yù)后和治療決策的影響比最初希望的要小，免疫癌癥學(xué)方法也需要考慮癌癥基因組和免疫系統(tǒng)之間的相互作用。綜上所述，蛋白基因組提供了新的機(jī)會(huì)。
 
1. 蛋白基因組的研究進(jìn)展
 

在乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌的早期蛋白基因組的研究發(fā)布后，已發(fā)表了一系列針對(duì)各種癌癥類型的蛋白基因組“景觀”研究。這些研究系統(tǒng)地分析和整合了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和蛋白翻譯后修飾（PTM）數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步了解疾病發(fā)病機(jī)制并確定每種癌癥類型的治療靶點(diǎn)。這些研究已經(jīng)建立了通用的方法，改進(jìn)了包括：癌癥亞型分類；探索免疫微環(huán)境；推斷新抗原庫(kù)；檢查 DNA、RNA、蛋白質(zhì)和PTM水平的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)，以及蛋白質(zhì)組特異性或 PTM 特異性調(diào)節(jié)；并確定癌癥驅(qū)動(dòng)因素和治療靶點(diǎn)。涉及的蛋白基因組的分析內(nèi)容如下：

這些研究不僅對(duì)疾病的機(jī)制和生物學(xué)過(guò)程提供了深度、完整的見(jiàn)解，還利用蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組發(fā)現(xiàn)了新的潛在治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了治療人群選擇和預(yù)后的標(biāo)志物，評(píng)估了癌癥的免疫“景觀”，以及利用多組學(xué)重新定義了癌癥的分型。部分已發(fā)表的蛋白質(zhì)基因組研究，對(duì)癌癥的解析及亮點(diǎn)羅列如下：

值得注意的是，許多癌癥蛋白基因組的研究強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)組學(xué)，尤其是 PTM 在描繪癌癥生物學(xué)和確定潛在治療靶點(diǎn)方面的關(guān)鍵作用。當(dāng)前的癌癥臨床實(shí)踐幾乎完全由基因組學(xué)驅(qū)動(dòng)，但蛋白質(zhì)組分析提供的額外信息，則清楚地報(bào)告了RNA-蛋白質(zhì)之間相對(duì)較低的相關(guān)性。早期的研究報(bào)道了RNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性平均在0.3-0.45范圍內(nèi)。高度相關(guān)的基因-蛋白質(zhì)產(chǎn)物來(lái)自氨基酸和脂肪酸代謝途徑，而管家核糖體和剪接體途徑富含相關(guān)性非常低的基因-蛋白質(zhì)對(duì)。多項(xiàng)研究表明，在 mRNA 和蛋白質(zhì)中具有相似穩(wěn)定性的基因往往具有更高的 RNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性。具有低 mRNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性的基因往往是泛素-蛋白酶體途徑的靶點(diǎn)或受 miRNA 調(diào)節(jié)。更詳細(xì)的mRNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性綜述可參見(jiàn)Nat Rev Genet 21, 630–644 (2020)。
 
2. 走向臨床應(yīng)用

為了解決臨床假設(shè)，并朝著臨床實(shí)用性邁進(jìn)，首先要考慮的是快速冰凍的隊(duì)列樣本能夠得到統(tǒng)一規(guī)范化地處理。III期臨床試驗(yàn)的樣本有必要為基于蛋白基因組學(xué)的臨床實(shí)踐提供一級(jí)證據(jù)。但這需要在正確標(biāo)本的積累等方面得到保障，包括精心設(shè)計(jì)和注釋的臨床數(shù)據(jù)，以解決相關(guān)的轉(zhuǎn)化目標(biāo)。同時(shí)需要在分析技術(shù)上，實(shí)現(xiàn)OTC包埋活檢樣本中的蛋白質(zhì)組（包括PTM）數(shù)據(jù)的有效獲取。為解決這些問(wèn)題，多項(xiàng)努力正在進(jìn)行中。當(dāng)在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了一些假說(shuō)和證據(jù)后，下一步的分析就會(huì)涉及用靶向蛋白質(zhì)組（如MRM、PRM）和多重免疫的方法進(jìn)行驗(yàn)證。此外，在單細(xì)胞水平上，進(jìn)行RNA和DNA序列分析的可靠方法已經(jīng)出現(xiàn)，其通量足以對(duì)數(shù)百到數(shù)千個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，而在單個(gè)細(xì)胞水平上分析大約1000個(gè)蛋白的蛋白質(zhì)組學(xué)方法也已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)。樣品處理、色譜和質(zhì)譜儀器的進(jìn)一步改進(jìn)，將很快以合理的通量實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞蛋白質(zhì)組分析，從而為整合基因水平的數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞水平的蛋白基因組奠定基礎(chǔ)。
 
總結(jié)
雖然數(shù)百個(gè)樣本的單類癌癥，以及數(shù)千個(gè)樣本的各類癌癥的蛋白質(zhì)基因組分析，已經(jīng)獲得了大量分子數(shù)據(jù)信息，代表了重大的科學(xué)成就，但蛋白基因組仍然是一個(gè)新興領(lǐng)域。與基因組學(xué)的早期一樣，bulk水平的分析可能會(huì)對(duì)癌癥生物學(xué)產(chǎn)生重要且可操作的見(jiàn)解，但需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)識(shí)別不太常見(jiàn)或細(xì)微的致癌過(guò)程，需要進(jìn)行蛋白基因組維度的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的探索。越來(lái)越多的國(guó)際性合作，可以確保種族和環(huán)境等因素具有更廣泛的代表性，從而更好地研究癌癥的蛋白質(zhì)基因組多樣性。蛋白翻譯后修飾（PTM） 分析可能最有希望揭示癌癥相關(guān)途徑的細(xì)微調(diào)節(jié)。當(dāng)前蛋白基因組景觀研究中所提出的生物學(xué)觀察和治療假設(shè)，都需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，隨著更多的癌癥和癌癥類型進(jìn)行蛋白基因組分析，更多的PTM被檢測(cè)，泛癌的蛋白基因組研究獲得更多的信息，蛋白基因組技術(shù)將會(huì)越來(lái)越多地應(yīng)用于解決轉(zhuǎn)化背景下的特定臨床問(wèn)題。最終，隨著這些方法和技術(shù)的成熟，預(yù)計(jì)蛋白質(zhì)組將成為癌癥診斷和治療中更不可或缺的一部分，在個(gè)體患者水平上提供精確的靶向治療，并利用基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)合對(duì)該患者的癌癥進(jìn)行全面描述。
 
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