一文回顧2021年代謝性疾病領域組學研究進展
如今，包括肥胖、糖尿病等在內的代謝性疾病已經逐漸成為全球疾病負擔中不可忽視的一大部分。而中國目前是世界上糖尿病患者數(shù)量最多的國家（約1.16億）。國家統(tǒng)計局的調查結果顯示，隨著人口老齡化的加劇，代謝紊亂的情況被進一步加劇。另一方面，人們正在努力增進對代謝性疾病發(fā)病及分子機制的理解，代謝研究的進展也取得了長足的進步。今天，中科新生命為大家精心盤點了代謝性疾病領域組學研究進展及2021年高分精選文章簡讀，希望能為大家提供一些科研思路，也祝愿各位老師在2022年再創(chuàng)高峰。
1 蛋白質組學
據不完全統(tǒng)計，迄今為止，代謝性疾病領域涉及蛋白質組學文章，共發(fā)表4862篇，其中IF≥10的文章共371篇；2021年發(fā)表708篇，IF≥10的文章67篇，并且整體呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢，具體如下：
2 代謝組學
據不完全統(tǒng)計，迄今為止，代謝性疾病領域涉及代謝組學文章，共發(fā)表5813篇，其中IF≥10的文章共440篇；2021年發(fā)表1225篇，IF≥10的文章86篇，并且呈現(xiàn)出逐年穩(wěn)步遞增的趨勢，具體如下：
3 單細胞轉錄組
據不完全統(tǒng)計，迄今為止，代謝性疾病領域涉及單細胞轉錄組文章，共發(fā)表1670篇，其中IF≥10的文章共250篇；2021年發(fā)表173篇，IF≥10的文章44篇，具體如下：
精選文獻簡讀
1
文獻名稱：Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity.
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、代謝組學、脂質組學、蛋白質組學
實驗材料：TfrcAKO小鼠和對照小鼠；性腺白色脂肪組織（gWAT）、血清、腸系膜白色脂肪（mWAT）分離的小細胞外囊泡（sEVs）、脂肪細胞培養(yǎng)上清
摘要：鐵超載與糖尿病風險呈正相關。然而，鐵在脂肪組織中的作用仍不完全清楚。本研究報告了不同亞型脂肪細胞對蛋白受體（TFRC）介導的鐵攝取的不同需求；在小鼠中敲低TFRC或者過表達鐵轉出的膜鐵轉運蛋白1（FPN1）降低脂肪細胞的鐵水平能改善脂肪功能，增強小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性；有趣的是，降低脂肪鐵水平還能改善腸道功能，抑制腸道對脂質的吸收，增強小鼠的抵抗高脂飲食（HFD）和肥胖誘導的代謝紊亂。本研究揭示了鐵參與脂肪-腸道互作影響代謝紊亂和肥胖的新機制，并提供了新的干預靶點。
2
文獻名稱：DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、磷酸化蛋白質組學、互作組學
實驗材料：小鼠模型的肝臟組織和原代肝細胞
摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）的晚期，其嚴重后果目前尚缺乏公認的藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)死亡相關凋亡誘導蛋白激酶DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠及病人的肝臟穿刺組織中顯著上調。肝臟DRAK2的缺失抑制了肝臟脂肪變性向NASH的進展。磷酸化蛋白質組和轉錄組的綜合分析表明DRAK2在RNA剪接中起著關鍵作用，并確定剪接因子SRSF6是DRAK2的直接結合蛋白。進一步的研究表明，與DRAK2結合可通過SRSF激酶SRPK1抑制SRSF6磷酸化，并調節(jié)線粒體功能相關基因的選擇性剪接。該研究揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并為該疾病提供了一個潛在的治療靶點。
3
文獻名稱：FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：脂質組學、靶向代謝組學
實驗材料：人肝臟活檢，小鼠模型肝臟組織、糞便、膽汁、全腸（含內容物）
摘要：本研究通過全面的脂質組學分析，發(fā)現(xiàn)在小鼠或人類中FXR的激活特異性地降低了肝臟中單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸（MUFA和PUFA）的水平。MUFA的減少是由于FXR依賴性抑制Scd1、Dgat2和Lpin1的表達，這與SHP和SREBP1c無關。FXR依賴性多不飽和脂肪酸的減少是由脂質吸收的減少介導的。在飲食中補充膽汁酸可防止GSK2324治療小鼠的脂質吸收減少，這表明FXR通過減少膽汁酸來減少吸收。進一步使用組織特異性FXR-KO小鼠證明肝臟FXR控制脂質生成基因，而腸道FXR控制脂質吸收，建立了FXR調節(jié)肝臟脂質的兩種不同途徑
4
文獻名稱：Deoxyhypusine synthase promotes a pro-inflammatory macrophage phenotype
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、蛋白質組學
實驗材料：肝臟活檢樣本、血清
摘要：肥胖的代謝性炎癥以促炎性巨噬細胞浸潤脂肪組織為特征。脫氧半胱氨酸合酶（DHPS）催化修飾翻譯因子eIF5A以生成半胱氨酸（Hyp）殘基。eIF5AHyp控制炎癥相關mRNA的翻譯，但其在代謝性炎癥中的作用尚未闡明。本研究在肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細胞和激活為促炎癥M1樣狀態(tài)的小鼠巨噬細胞中，發(fā)現(xiàn)eIF5AHyp水平升高。利用蛋白質組學和轉錄組學檢測發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中DHPS缺乏改變了參與NF-κB信號傳導的蛋白質的豐度，可能通過其各自mRNA的翻譯控制。肥胖小鼠骨髓細胞中DHPS缺乏抑制脂肪組織中M1巨噬細胞的聚集，改善葡萄糖耐受性。這些發(fā)現(xiàn)表明，DHPS促進巨噬細胞中控制炎癥和趨化性的mRNA亞群的轉錄后調節(jié)，并促成促炎癥M1樣表型。
5
文獻名稱：Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Cell Research（IF=25.617）
組學技術：脂質組學、蛋白質組學
實驗材料：db/db小鼠肝臟組織
摘要：脂滴（liquid drops，LDs）是一種普遍存在的脂質儲存細胞結構，LDs的異常積聚與許多疾病有關，如肥胖、脂肪肝等。本研究利用課題組于2019年發(fā)表的原創(chuàng)ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技術，將LC3結合分子與LD檢測探針（已知的LD特異性結合分子）連接來設計LD·ATTECs，首次實現(xiàn)了非蛋白類生物大分子的靶向降解，從而實現(xiàn)了靶向降解技術從蛋白向非蛋白物質的突破，為藥物發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑。
6
文獻名稱：Single cell sequencing of human white adipose tissue identifies novel cell states in health and obesity
發(fā)表期刊：Nature Immunology（IF=25.606）
組學技術：單細胞轉錄組學
實驗材料：人白色脂肪組織
摘要：本研究利用單細胞轉錄組學和流式細胞術，對健康對照和肥胖人群白色脂肪組織（WAT）的基質血管部分進行了大規(guī)模全面的細胞普查。發(fā)現(xiàn)在肥胖WAT中積累的脂肪固有淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞來源的巨噬細胞群的新亞群和發(fā)育軌跡。對細胞-細胞配體-受體相互作用和富含肥胖的信號通路的分析顯示，健康人WAT的免疫調節(jié)機制轉變?yōu)榉逝秩薟AT的炎癥網絡。這些結果提供了健康人WAT內穩(wěn)態(tài)和炎癥回路的詳細細胞景觀。
7
文獻名稱：Hepatic lipidomic remodeling in severe obesity manifests with steatosis and does not evolve with non-alcoholic steatohepatitis
發(fā)表期刊：Journal of Hepatology（IF=25.083）
組學技術：脂質組學
實驗材料：血漿、肝臟、內臟脂肪脂質、皮下脂肪組織
摘要：本研究利用脂質組學詳細描述了181名肥胖患者NAFLD惡化的肝臟、脂肪組織和血漿脂質組的特征，顯示了脂肪變性的顯著變化。與NAFL相比，NASH的肝臟脂質沒有顯著變化。隨著脂肪變性的增加，肝臟和血漿脂質組發(fā)生顯著變化，且二者密切相關。而脂肪組織脂質組與NAFLD不相關。進一步評估了血漿脂質作為NAFLD生物標志物的效用。
8
文獻名稱：Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、蛋白質組學、丙二酰化蛋白質組學、靶向代謝流
實驗材料：小鼠模型肝臟組織、原代肝細胞
摘要：本研究系統(tǒng)地繪制了肝臟轉錄組學景觀的變化，以應對多種物種的脂毒性損傷�；ㄉ南┧嵬緩�，特別是花生四烯酸12-脂氧合酶（ALOX12）基因的保守和強有力的激活，與人類NASH的嚴重程度、自發(fā)發(fā)生NASH的獼猴以及豬和小鼠的飲食NASH模型密切相關。多組學研究發(fā)現(xiàn)ALOX12顯著加重了小鼠和巴馬豬模型的NASH，ALOX12通過溶酶體降解機制直接靶向乙酰輔酶a羧化酶1（ACC1）誘導NASH。該研究揭示了NASH發(fā)病機制的關鍵分子驅動因素，并提示ALOX12-ACC1相互作用可能是NASH的治療靶點。
9
文獻名稱：A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、脂質組學、DIA蛋白質組學、靶向代謝組學
實驗材料：小鼠血清、肝臟組織和原代肝細胞，獼猴血漿和肝臟組織
摘要：本研究旨在開發(fā)針對ALOX12-ACC1相互作用的小分子來治療NASH。對已知的ALOX12抑制劑ML355在小鼠和獼猴體內治療NASH及其主要代謝物的安全性和有效性進行了系統(tǒng)評價。在發(fā)現(xiàn)IMA-1是ML355的主要代謝物并參與其在不同物種中的抗NASH活性后，通過結構和生物學研究探討了IMA-1的作用機制。多組學分析以及廣泛的功能和分子研究闡明了IMA-1與ACC酶活性抑制劑不同，不會引起高脂血癥的主要原因。這些發(fā)現(xiàn)為使用小分子療法治療NASH提供了跨多個物種的證明。
1
文獻名稱：Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity.
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、代謝組學、脂質組學、蛋白質組學
實驗材料：TfrcAKO小鼠和對照小鼠；性腺白色脂肪組織（gWAT）、血清、腸系膜白色脂肪（mWAT）分離的小細胞外囊泡（sEVs）、脂肪細胞培養(yǎng)上清
摘要：鐵超載與糖尿病風險呈正相關。然而，鐵在脂肪組織中的作用仍不完全清楚。本研究報告了不同亞型脂肪細胞對蛋白受體（TFRC）介導的鐵攝取的不同需求；在小鼠中敲低TFRC或者過表達鐵轉出的膜鐵轉運蛋白1（FPN1）降低脂肪細胞的鐵水平能改善脂肪功能，增強小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性；有趣的是，降低脂肪鐵水平還能改善腸道功能，抑制腸道對脂質的吸收，增強小鼠的抵抗高脂飲食（HFD）和肥胖誘導的代謝紊亂。本研究揭示了鐵參與脂肪-腸道互作影響代謝紊亂和肥胖的新機制，并提供了新的干預靶點。
2
文獻名稱：DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、磷酸化蛋白質組學、互作組學
實驗材料：小鼠模型的肝臟組織和原代肝細胞
摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）的晚期，其嚴重后果目前尚缺乏公認的藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)死亡相關凋亡誘導蛋白激酶DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠及病人的肝臟穿刺組織中顯著上調。肝臟DRAK2的缺失抑制了肝臟脂肪變性向NASH的進展。磷酸化蛋白質組和轉錄組的綜合分析表明DRAK2在RNA剪接中起著關鍵作用，并確定剪接因子SRSF6是DRAK2的直接結合蛋白。進一步的研究表明，與DRAK2結合可通過SRSF激酶SRPK1抑制SRSF6磷酸化，并調節(jié)線粒體功能相關基因的選擇性剪接。該研究揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并為該疾病提供了一個潛在的治療靶點。
3
文獻名稱：FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：脂質組學、靶向代謝組學
實驗材料：人肝臟活檢，小鼠模型肝臟組織、糞便、膽汁、全腸（含內容物）
摘要：本研究通過全面的脂質組學分析，發(fā)現(xiàn)在小鼠或人類中FXR的激活特異性地降低了肝臟中單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸（MUFA和PUFA）的水平。MUFA的減少是由于FXR依賴性抑制Scd1、Dgat2和Lpin1的表達，這與SHP和SREBP1c無關。FXR依賴性多不飽和脂肪酸的減少是由脂質吸收的減少介導的。在飲食中補充膽汁酸可防止GSK2324治療小鼠的脂質吸收減少，這表明FXR通過減少膽汁酸來減少吸收。進一步使用組織特異性FXR-KO小鼠證明肝臟FXR控制脂質生成基因，而腸道FXR控制脂質吸收，建立了FXR調節(jié)肝臟脂質的兩種不同途徑
4
文獻名稱：Deoxyhypusine synthase promotes a pro-inflammatory macrophage phenotype
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、蛋白質組學
實驗材料：肝臟活檢樣本、血清
摘要：肥胖的代謝性炎癥以促炎性巨噬細胞浸潤脂肪組織為特征。脫氧半胱氨酸合酶（DHPS）催化修飾翻譯因子eIF5A以生成半胱氨酸（Hyp）殘基。eIF5AHyp控制炎癥相關mRNA的翻譯，但其在代謝性炎癥中的作用尚未闡明。本研究在肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細胞和激活為促炎癥M1樣狀態(tài)的小鼠巨噬細胞中，發(fā)現(xiàn)eIF5AHyp水平升高。利用蛋白質組學和轉錄組學檢測發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中DHPS缺乏改變了參與NF-κB信號傳導的蛋白質的豐度，可能通過其各自mRNA的翻譯控制。肥胖小鼠骨髓細胞中DHPS缺乏抑制脂肪組織中M1巨噬細胞的聚集，改善葡萄糖耐受性。這些發(fā)現(xiàn)表明，DHPS促進巨噬細胞中控制炎癥和趨化性的mRNA亞群的轉錄后調節(jié)，并促成促炎癥M1樣表型。
5
文獻名稱：Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Cell Research（IF=25.617）
組學技術：脂質組學、蛋白質組學
實驗材料：db/db小鼠肝臟組織
摘要：脂滴（liquid drops，LDs）是一種普遍存在的脂質儲存細胞結構，LDs的異常積聚與許多疾病有關，如肥胖、脂肪肝等。本研究利用課題組于2019年發(fā)表的原創(chuàng)ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技術，將LC3結合分子與LD檢測探針（已知的LD特異性結合分子）連接來設計LD·ATTECs，首次實現(xiàn)了非蛋白類生物大分子的靶向降解，從而實現(xiàn)了靶向降解技術從蛋白向非蛋白物質的突破，為藥物發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑。
6
文獻名稱：Single cell sequencing of human white adipose tissue identifies novel cell states in health and obesity
發(fā)表期刊：Nature Immunology（IF=25.606）
組學技術：單細胞轉錄組學
實驗材料：人白色脂肪組織
摘要：本研究利用單細胞轉錄組學和流式細胞術，對健康對照和肥胖人群白色脂肪組織（WAT）的基質血管部分進行了大規(guī)模全面的細胞普查。發(fā)現(xiàn)在肥胖WAT中積累的脂肪固有淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞來源的巨噬細胞群的新亞群和發(fā)育軌跡。對細胞-細胞配體-受體相互作用和富含肥胖的信號通路的分析顯示，健康人WAT的免疫調節(jié)機制轉變?yōu)榉逝秩薟AT的炎癥網絡。這些結果提供了健康人WAT內穩(wěn)態(tài)和炎癥回路的詳細細胞景觀。
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文獻名稱：Hepatic lipidomic remodeling in severe obesity manifests with steatosis and does not evolve with non-alcoholic steatohepatitis
發(fā)表期刊：Journal of Hepatology（IF=25.083）
組學技術：脂質組學
實驗材料：血漿、肝臟、內臟脂肪脂質、皮下脂肪組織
摘要：本研究利用脂質組學詳細描述了181名肥胖患者NAFLD惡化的肝臟、脂肪組織和血漿脂質組的特征，顯示了脂肪變性的顯著變化。與NAFL相比，NASH的肝臟脂質沒有顯著變化。隨著脂肪變性的增加，肝臟和血漿脂質組發(fā)生顯著變化，且二者密切相關。而脂肪組織脂質組與NAFLD不相關。進一步評估了血漿脂質作為NAFLD生物標志物的效用。
8
文獻名稱：Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、蛋白質組學、丙二酰化蛋白質組學、靶向代謝流
實驗材料：小鼠模型肝臟組織、原代肝細胞
摘要：本研究系統(tǒng)地繪制了肝臟轉錄組學景觀的變化，以應對多種物種的脂毒性損傷�；ㄉ南┧嵬緩�，特別是花生四烯酸12-脂氧合酶（ALOX12）基因的保守和強有力的激活，與人類NASH的嚴重程度、自發(fā)發(fā)生NASH的獼猴以及豬和小鼠的飲食NASH模型密切相關。多組學研究發(fā)現(xiàn)ALOX12顯著加重了小鼠和巴馬豬模型的NASH，ALOX12通過溶酶體降解機制直接靶向乙酰輔酶a羧化酶1（ACC1）誘導NASH。該研究揭示了NASH發(fā)病機制的關鍵分子驅動因素，并提示ALOX12-ACC1相互作用可能是NASH的治療靶點。
9
文獻名稱：A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、脂質組學、DIA蛋白質組學、靶向代謝組學
實驗材料：小鼠血清、肝臟組織和原代肝細胞，獼猴血漿和肝臟組織
摘要：本研究旨在開發(fā)針對ALOX12-ACC1相互作用的小分子來治療NASH。對已知的ALOX12抑制劑ML355在小鼠和獼猴體內治療NASH及其主要代謝物的安全性和有效性進行了系統(tǒng)評價。在發(fā)現(xiàn)IMA-1是ML355的主要代謝物并參與其在不同物種中的抗NASH活性后，通過結構和生物學研究探討了IMA-1的作用機制。多組學分析以及廣泛的功能和分子研究闡明了IMA-1與ACC酶活性抑制劑不同，不會引起高脂血癥的主要原因。這些發(fā)現(xiàn)為使用小分子療法治療NASH提供了跨多個物種的證明。
標簽：
代謝性疾病
