Nature Reviews文獻(xiàn)解析：靶向腫瘤代謝的精準(zhǔn)治療

腫瘤代謝研究開(kāi)始于上世紀(jì)中期，然而在過(guò)去幾十年中，靶向腫瘤代謝治療的進(jìn)展十分緩慢。只有少數(shù)基于代謝的抗腫瘤藥物正在或準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)（表1）。隨著對(duì)腫瘤代謝的研究，研究工作者認(rèn)識(shí)到腫瘤藥物設(shè)計(jì)框架必須考慮腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）中非癌細(xì)胞的代謝脆弱性，以及癌細(xì)胞的代謝脆弱性。最近，免疫療法強(qiáng)調(diào)了TIME中非癌細(xì)胞自主成分的重要性。靶向腫瘤代謝必須基于對(duì)特定代謝途徑如何影響TIME細(xì)胞以及TIME細(xì)胞如何抑制或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的透徹理解。來(lái)自Wistar研究所和Ludwig腫瘤研究所的Chi V. Dang團(tuán)隊(duì)全面匯總了腫瘤代謝治療相關(guān)進(jìn)展及難點(diǎn)，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》。

表1. 靶向腫瘤代謝的小分子藥物

葡萄糖代謝：葡萄糖為生物合成提供了能量和碳骨架（圖1,2）。為維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，葡萄糖通過(guò)糖酵解代謝為丙酮酸，丙酮酸通過(guò)線粒體丙酮酸載體進(jìn)入線粒體。有研究發(fā)現(xiàn)線粒體丙酮酸載體具有腫瘤抑制作用，但線粒體丙酮酸載體可能不是開(kāi)發(fā)腫瘤抑制劑的理想靶點(diǎn)。線粒體丙酮酸脫氫酶將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A（乙酰CoA），通過(guò)三羧酸(TCA)循環(huán)進(jìn)一步氧化，最終生成草酰乙酸。草酰乙酸與新生成的乙酰CoA結(jié)合生成檸檬酸，補(bǔ)充代謝循環(huán)。碳骨架和ATP由糖酵解和線粒體氧化代謝產(chǎn)生，提供能量和構(gòu)件以維持細(xì)胞完整性（圖1,2）。

圖1. 致癌因子調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝

圖2. 糖代謝和小分子抑制劑

氨基酸代謝：必需氨基酸（組氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和支鏈氨基酸）在人體中不能從頭合成。這些必需氨基酸和非必需氨基酸，如谷氨酰胺（圖3）、絲氨酸和甘氨酸，通過(guò)各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞并用于一碳代謝、核酸和蛋白質(zhì)合成。支鏈氨基酸可以通過(guò)線粒體支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物轉(zhuǎn)化為酮酸，并生成琥珀酰CoA和乙酰CoA通過(guò)TCA循環(huán)進(jìn)行氧化作用。TCA循環(huán)中間體草酰乙酸可以被轉(zhuǎn)氨以產(chǎn)生天冬氨酸，精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)的缺失可導(dǎo)致天冬氨酸積累，ASS1通過(guò)消耗天冬氨酸將瓜氨酸轉(zhuǎn)化成精氨酸琥珀酸。積累的天冬氨酸則通過(guò)核苷酸和天冬酰胺合成進(jìn)而維持細(xì)胞增殖。

圖3. 谷氨酰胺代謝和小分子抑制劑

脂肪酸代謝：膳食脂肪酸和膽固醇由肝臟包裝并輸送到外周組織進(jìn)行攝取、儲(chǔ)存或代謝。特別是，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞并與脂肪酸結(jié)合蛋白結(jié)合，以脂滴形式儲(chǔ)存或輸送至線粒體或過(guò)氧化物酶體進(jìn)行氧化（圖1,4）。脂肪酸氧化提供了主要的能量來(lái)源。脂酰CoA通過(guò)線粒體膜結(jié)合的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)轉(zhuǎn)化為脂酰肉堿，并通過(guò)肉堿-�；�肉堿轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。然后脂酰-肉堿通過(guò)CPT2重新轉(zhuǎn)化為脂酰CoA，進(jìn)而被氧化成乙酰CoA，進(jìn)入TCA循環(huán)進(jìn)一步分解（圖4）。

圖4. 脂肪酸代謝和小分子抑制劑

核苷酸合成：腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖依賴于TCA循環(huán)中間體的從頭合成核苷酸、來(lái)自戊糖磷酸途徑(PPP)的葡萄糖衍生的核糖以及產(chǎn)生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。一碳代謝對(duì)于核酸合成至關(guān)重要。葉酸是四氫葉酸(THF)合成必不可少的成分，并作為一碳載體，具有三種碳氧化態(tài)。亞甲基-THF(5,10-CH2-THF)通過(guò)胸苷酸合酶(TYMS)參與dUMP生成dTMP，TYMS可被化療藥物5-氟尿嘧啶的產(chǎn)物氟脫氧尿苷單磷酸(FdUMP)抑制。從頭合成嘧啶由六個(gè)步驟組成（圖5），伴隨著線粒體二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的參與，它需要一個(gè)功能性電子傳遞鏈（ETC）用于泛醌介導(dǎo)的二氫乳清酸氧化成乳清酸。甲酰-THF(10-CHO-THF)提供一碳單位并參與嘌呤的11步從頭合成。從頭合成嘌呤時(shí)，來(lái)自甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和葉酸載體的甲�；�的碳和氮原子依次添加到葡萄糖衍生的核糖上（圖5）。嘧啶和嘌呤的從頭合成對(duì)于生長(zhǎng)和增殖的腫瘤細(xì)胞的mRNA合成和DNA復(fù)制至關(guān)重要（圖5）。因此，這些途徑包含多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。由于人類組織正常增殖也依賴這些途徑，因此骨髓抑制、胃腸道粘膜炎和脫發(fā)是靶向核苷酸化學(xué)療法的常見(jiàn)臨床副作用。

圖5. 核苷酸代謝和小分子抑制劑

在觸發(fā)RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞受體驅(qū)動(dòng)下（圖1），增殖細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氨基酸，刺激mTORC1并通過(guò)誘導(dǎo)癌基因MYC和其他轉(zhuǎn)錄因子激活轉(zhuǎn)錄重編程。MYC加速了許多“管家”基因的表達(dá)，這些基因主要是代謝、線粒體和核糖體基因，允許生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)錄放大。新的轉(zhuǎn)錄本，特別是那些編碼營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄本，被翻譯以增加細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖所需的營(yíng)養(yǎng)攝入。氨基酸進(jìn)一步刺激mTORC1，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和核糖體合成，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)放大（圖1）。從理論上講，正常增殖細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的區(qū)別在于正常細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)缺乏并停止增殖的能力，而由癌基因驅(qū)動(dòng)的生長(zhǎng)失調(diào)的腫瘤細(xì)胞則依賴于營(yíng)養(yǎng)。因此，營(yíng)養(yǎng)剝奪可能會(huì)引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡，而正常細(xì)胞可能會(huì)退回到G0/G1細(xì)胞周期狀態(tài)。

腫瘤細(xì)胞的代謝脆弱性：盡管腫瘤代謝的致癌激活使腫瘤細(xì)胞易受不同代謝途徑的抑制，但這些途徑也被免疫細(xì)胞利用，特別是在受體激活狀態(tài)。因此，特定營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或酶的精確抑制可能會(huì)破壞TIME中抗腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向作用。事實(shí)上，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷(NK)細(xì)胞等抗腫瘤免疫細(xì)胞的代謝抑制可以減弱其他抗腫瘤方式效果。因此，應(yīng)該在正常免疫系統(tǒng)下研究腫瘤治療的靶向代謝策略，特別是實(shí)體瘤，例如胰腺癌，其包含的非腫瘤細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞更多。相比之下，血液腫瘤，特別是依賴代謝快速增殖的急性白血病細(xì)胞，可能更容易受到代謝抑制。

目前多種方法發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的代謝脆弱性，包括靶向糖酵解、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂肪酸代謝，或采用siRNAS、 shRNAs、CRISPR-Cas9進(jìn)行基因編輯篩選。一項(xiàng)整合代謝組學(xué)和CRISPR–Cas9篩選的研究發(fā)現(xiàn)，天冬酰胺合成酶(ASNS)在實(shí)體瘤細(xì)胞系（如胃癌和肝癌細(xì)胞系）中存在細(xì)胞脆弱性，這表明L-天冬酰胺酶的治療用途可以從ALL擴(kuò)展到實(shí)體瘤。特定致癌突變也可能賦予選擇性代謝脆弱性。肺癌小鼠模型中KEAP1突變可以影響谷氨酸\谷氨酰胺代謝， KRAS激活導(dǎo)致對(duì)支鏈氨基酸的代謝依賴性與胰腺癌不同。此外，MYC驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)基因小鼠的肺癌細(xì)胞可以表達(dá)谷氨酰胺合成酶，而MYC驅(qū)動(dòng)的小鼠肝癌細(xì)胞則不表達(dá)該酶，說(shuō)明細(xì)胞類型在強(qiáng)調(diào)不同腫瘤的特定代謝依賴性中的重要性。飲食對(duì)腫瘤代謝治療敏感性方面的作用也在不同的小鼠腫瘤模型中得到證實(shí)，因?yàn)轱嬍硶?huì)影響諸如絲氨酸或甘氨酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性。

基于代謝的藥物開(kāi)發(fā)

靶向代謝的一個(gè)關(guān)鍵因素是藥物特異性。藥物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)相結(jié)合，可用于開(kāi)發(fā)高度特異性的藥物，晶體學(xué)研究可以確認(rèn)其與靶標(biāo)的相互作用。其中，有幾種高度特異性的代謝抑制劑作用于催化位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn)（圖6）。靶向活性位點(diǎn)的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是代謝酶中普遍存在的疏水口袋，因此，變構(gòu)抑制劑可能具有更好特異性。腫瘤細(xì)胞會(huì)重構(gòu)代謝途徑，造成耐藥性產(chǎn)生，也會(huì)降低精準(zhǔn)靶向治療的效果。因此，聯(lián)合療法或阻斷多種途徑的療法可能比單藥療法具有優(yōu)勢(shì)。因此，酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異性抑制劑的研究應(yīng)該聯(lián)合藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究。

圖6. 與小分子抑制劑結(jié)合的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)

代謝靶點(diǎn)

1.有氧糖酵解：抑制葡萄糖攝取是一種治療方法。STF-31是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)的小分子抑制劑，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明其具有抗腫瘤效應(yīng)，但它具有脫靶效應(yīng)。STF-31還可抑制煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)，添加煙酸或表達(dá)耐藥NAMPT突變體可賦予STF-31抗性，這表明GLUT1抑制不是STF-31抑制腫瘤的唯一靶點(diǎn)。Glutor可靶向作用于GLUT1、GLUT2和GLUT3抑制糖酵解。BAY-876可降低ATP產(chǎn)生。己糖激酶是糖酵解的第一步， HK2缺失可降低體內(nèi)腫瘤發(fā)生。一系列HK2抑制劑進(jìn)行了開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，如3-溴丙酮酸、葡萄糖胺衍生物、benitrobenrazide。丙酮酸激酶是另一種關(guān)鍵的糖酵解酶，分為PKM1、PKM2、PKLR。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)研究中PKM2抑制劑被認(rèn)為可以通過(guò)減少葡萄糖到乳酸的通量來(lái)改變生物合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。不過(guò)，有些腫瘤中PKM2不會(huì)發(fā)生變化，因此PKM2抑制因子或激活因子(TEPP-46)在腫瘤治療方面還需進(jìn)一步研究。乳酸脫氫酶以LDHA和LDHB同源四聚體和異源四聚體形式存在，對(duì)Warburg效應(yīng)至關(guān)重要。抑制LDHA和LDHB可能都具有治療作用，不過(guò)大多數(shù)嘗試都針對(duì)LDHA，盡管已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種有效的LDHA抑制劑，但小分子對(duì)其選擇性抑制的成功率有限。盡管關(guān)于乳酸作為腫瘤燃料存在爭(zhēng)議，但SLC16A家族成員單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）或MCT4的阻斷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸積累，從而減少NADH向NAD+的再循環(huán)并抑制糖酵解。因此，抑制MCT1或MCT4可能具有抗腫瘤作用。

2.谷氨酰胺代謝：谷氨酰胺是體內(nèi)水平較高的一種非必需氨基酸，血漿水平為0.5mM，比葡萄糖高出10倍。谷氨酰胺通過(guò)丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASCT2）主動(dòng)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，然后通過(guò)線粒體谷氨酰胺酶GLS1和GLS2脫氨作用轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)而通過(guò)谷氨酸脫氫酶或谷氨酸-草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)或GPT轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，隨后進(jìn)入TCA循環(huán)正向循環(huán)至琥珀酸或通過(guò)還原羧化轉(zhuǎn)化為異檸檬酸。ASCT2拮抗劑V-9302具有抗腫瘤作用，也被證明可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞活化抑制乳腺癌。此外，V-9302與谷氨酰胺酶抑制劑CB-839聯(lián)合使用可減少人肝癌異種移植物的生長(zhǎng)。與V-9302的抗腫瘤活性及其對(duì)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）依賴的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制一致，LAT1在KRAS突變的結(jié)直腸癌(CRC)模型中被發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。此外，LAT1抑制劑JPH203顯示出對(duì)HT-29CRC異種移植具有一定效果，它目前正在向II期臨床研究推進(jìn)。

3.脂肪酸合成：盡管某些腫瘤依賴于脂肪酸氧化，但缺乏高度特異性的脂肪酸氧化抑制劑。使用stomoxir抑制脂肪酸氧化具有脫靶效應(yīng)，但是其對(duì)MYC誘導(dǎo)型乳腺癌小鼠具有抑制作用。ST1326是肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1，通過(guò)產(chǎn)生脂酰肉堿在脂肪酸氧化中起關(guān)鍵作用）的抑制劑，在體內(nèi)對(duì)MYC誘導(dǎo)的小鼠淋巴瘤模型具有抗腫瘤活性；但ST1326是否有脫靶效應(yīng)尚不清楚。腫瘤細(xì)胞對(duì)脂肪氧化與脂肪酸合成的依賴性還需要進(jìn)一步明確。腫瘤細(xì)胞依靠脂肪酸從頭合成來(lái)生長(zhǎng)和增殖，因此推測(cè)易受脂肪酸合成酶的抑制。檸檬酸從線粒體輸出到細(xì)胞質(zhì)中，通過(guò)ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）轉(zhuǎn)化為乙酰CoA，是脂肪酸鏈延長(zhǎng)的關(guān)鍵來(lái)源。ACC1和ACC2產(chǎn)生丙二酰輔酶A，經(jīng)FASN延長(zhǎng)生成硬脂酸鹽，經(jīng)SCD1產(chǎn)生油酸鹽。ACLY是小鼠腫瘤模型發(fā)生發(fā)展所必需的，已報(bào)道，高活性ACLY抑制劑在肺癌和前列腺癌的異種移植模型中具有抗腫瘤功效。此外，還發(fā)現(xiàn)了一系列具有低競(jìng)爭(zhēng)性抑制活性的ACLY變構(gòu)抑制劑，但ACLY抑制劑對(duì)腫瘤模型的體內(nèi)療效尚未報(bào)道。乙酰CoA合成酶（ACSS2）可以將醋酸鹽生成乙酰CoA，并且可以繞過(guò)ACLY抑制，因此它一直是藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。在由MYC激活和PTEN缺失驅(qū)動(dòng)的兩種人類肝細(xì)胞癌模型中，ACSS2敲除小鼠的腫瘤負(fù)荷減少。且ACSS2敲除小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出任何表型缺陷，這表明ACSS2抑制劑的安全性。shRNAs或CRISPR的ACSS2敲除也可抑制體內(nèi)腫瘤發(fā)生。這些研究表明ACSS2抑制可能具有有益的抗腫瘤作用。

乙酰CoA的產(chǎn)生是脂肪酸合成的第一步，然后是乙酰CoA羧化酶（ACC）產(chǎn)生丙二酰CoA，這也是腫瘤發(fā)生所必需的。使用低效ACC1抑制劑TOFA可以抑制MYC誘導(dǎo)的腎腫瘤。與ACC1敲除結(jié)果一致，ACC1抑制劑ND-646顯示可抑制腫瘤脂肪酸合成和體內(nèi)A549異種移植物和KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌發(fā)生發(fā)展。由ACC產(chǎn)生的丙二酰CoA被脂肪酸合成酶（FASN）進(jìn)一步延長(zhǎng)。幾十年來(lái)，F(xiàn)ASN一直是備受關(guān)注的靶點(diǎn)。質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑?yàn)橐环N弱效非特異性FASN抑制劑，而更有效的FASN抑制劑C75已在臨床前研究中顯示具有抗腫瘤作用。據(jù)報(bào)道，FASN抑制劑AZ22和AZ65可抑制2D和3D乳腺癌和前列腺腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物以及體內(nèi)乳腺癌異種移植物的生長(zhǎng)。此外，SCD1的抑制將導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞生長(zhǎng)停滯或死亡，使其成為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。

4.核苷酸代謝：臨床上被批準(zhǔn)的代謝藥物大多是靶向核苷酸代謝，特別是中斷DNA合成。Sidney Farber開(kāi)發(fā)的抗葉酸療法是第一個(gè)靶向代謝的抗腫瘤療法，近些年一碳代謝又重新引起關(guān)注。甲氨蝶呤靶向二氫葉酸還原酶(DHFR)在腫瘤化療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。培美曲塞靶向胸苷酸合成酶(TYMS)和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)轉(zhuǎn)化酶，用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療。絲氨酸和甘氨酸通過(guò)介導(dǎo)一碳代謝對(duì)核苷酸合成也很重要。絲氨酸可由3-磷酸甘油酸通過(guò)磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)和磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1(PSAT1)合成。從頭合成的絲氨酸經(jīng)絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT1和SHMT2）轉(zhuǎn)化成甘氨酸。甘氨酸通過(guò)甘氨酸裂解系統(tǒng)向THF提供一個(gè)甲基，THF向胸腺嘧啶和嘌呤的合成提供1C。PHGDH是催化絲氨酸從頭合成的第一個(gè)限速步驟，研究發(fā)現(xiàn)PHGDH在4%的黑色素瘤和胰腺癌病例中出現(xiàn)擴(kuò)增，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出PHGDH抑制劑來(lái)中斷腫瘤一碳代謝和核苷酸代謝。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)的PHGDH抑制劑（包括酮硫酰胺、BI-4924、吲哚酰胺、哌嗪-1-硫脲基抑制劑和變構(gòu)抑制劑）均具有抗腫瘤效果。不過(guò)，目前還沒(méi)有一種PHGDH抑制劑進(jìn)入臨床研究。針對(duì)細(xì)胞質(zhì)SHMT1、線粒體SHMT2、嘌呤或嘧啶代謝酶（如IMPDH、DHODH）抑制劑也在開(kāi)發(fā)中。

5.線粒體：線粒體是一種呼吸和代謝細(xì)胞器，對(duì)腫瘤發(fā)生至關(guān)重要，因此是一個(gè)具有吸引力的靶點(diǎn)。然而，直接針對(duì)其呼吸活動(dòng)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。二甲雙胍和苯乙雙胍因乳酸酸中毒而被停用，它們是靶向線粒體復(fù)合物I的雙胍類藥物，目前在臨床上用于治療糖尿病。更強(qiáng)效的雙胍類藥物IM156對(duì)MYC誘導(dǎo)的小鼠淋巴瘤具有治療效果。IM156已在實(shí)體腫瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗(yàn)(NCT03272256)中進(jìn)行研究，II期研究正在等待中。

靶向TIME相關(guān)代謝

腫瘤代謝領(lǐng)域的里程碑是FDA批準(zhǔn)突變IDH2和IDH1抑制劑用于AML治療。其他值得注意藥物研究包括CPI-613、谷氨酰胺酶抑制劑CB-839、DRP-104 DON前體藥物 (NCT04471415）。然而，除了DRP-104之外，這些藥物對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響尚不清楚。TIME是復(fù)雜的，并且隨著腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞組成改變而變化。TIME間代謝相互作用關(guān)系仍知之甚少，還需不斷積累。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生各種免疫抑制代謝物，如腺苷、2-羥基戊二酸、犬尿氨酸、乳酸和甲硫腺苷等，它們對(duì)腫瘤免疫治療造成障礙。不同的腫瘤類型在TIME組成上也有所不同——增生性胰腺癌中富含大量基質(zhì)細(xì)胞，而白血病則是大量循環(huán)腫瘤細(xì)胞�；�質(zhì)細(xì)胞可以提供營(yíng)養(yǎng)，而免疫細(xì)胞可以抑制由CD8+CTL和NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，靶向代謝治療需要在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中找到協(xié)同的靶點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。而研究靶向各種代謝酶如何影響TIME中各類細(xì)胞功能至關(guān)重要。

未來(lái)方向

迄今為止，許多代謝酶已被作為腫瘤治療的靶點(diǎn)，但特定腫瘤類型對(duì)特定抑制劑的脆弱性仍有待進(jìn)一步研究，無(wú)論是單一藥物還是聯(lián)合化療、放療、靶向療法（如激酶抑制劑）或免疫療法。當(dāng)靶向特定的代謝酶時(shí)，代謝可塑性仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。無(wú)論未來(lái)采如何，靶向腫瘤治療既能使腫瘤細(xì)胞失能，又能協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫才是最理想的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022.

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